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11
noviembre

Enfermedades genéticas multifactoriales: alteraciones en el sistema genómico

 

El genoma –conjunto de todas las instrucciones biológicas que controlan la anatomía y fisiología orgánica- está constituído por ADN (ácido desoxirribonucleico).

La acción del genoma, en muy escasas ocasiones, se realiza de un modo determinista: basta la presencia de un pequeño fragmento concreto de ADN perteneciente a un gen para que su individuo portador manifieste una determinada característica.

Sin embargo, en la mayor parte de las características manifestadas en los individuos –sean estas normales o disfuncionales-  su causa la encontramos en más de uno de esos fragmentos de ADN (en muchos genes) situados, además, en diferentes lugares del genoma.

Muchas enfermedades son provocadas por pequeñas modificaciones en muchos genes. Modificaciones que pueden ser coincidentes en todos, o en algunos de ellos, e incluso con modificaciones en genes distintos entre sí, padeciendo, no obstante, la misma enfermedad.

Esta última observación nos lleva a sospechar que el funcionamiento genómico se asemeja al de un sistema. En un sistema siempre existen interrelaciones cualitativas y/o cuantitativas entre sus componentes. Y no sólo entre ellos, sino que también el sistema puede ser afectado por la cantidad y/o calidad de factores externos que pueden alterar su funcionamiento.

Así, se puede entender que algunas enfermedades a las que se atribuye causa genómica sean clasificadas como multifactoriales y que se haya llegado a ellas por la actuación de  factores tanto externos (inputs al sistema) como internos (fallos del propio sistema de interrelaciones génicas).

Con frecuencia se publican noticias acerca de la localización y descubrimiento de “gen/genes responsable/s de tal o cual enfermedad”. Si profundizamos en la noticia, normalmente leemos que el estudio revela que los cambios de tal gen/genes concreto/s coinciden en un porcentaje significativo de enfermos. Si lo traducimos al lenguaje normal, estas noticias nos sugieren que: una persona que también tenga esos cambios no tiene por qué padecer la enfermedad; y que se puede padecer la enfermedad sin que se tengan esos cambios en los genes.

El genoma como sistema, en su funcionamiento se asemeja a cualquier otro sistema con los que estamos más familiarizados. Por ejemplo, con la encrucijada de líneas del metro de cualquier populosa ciudad, o con el sistema de rutas y vuelos internacionales.

plano_metro_adn_DNA_didactic

Así, podemos acabar volando a Roma desde cualquier punto del globo, con las escalas pertinentes, diferentes en cada caso, independientemente del punto de origen y de la ruta elegida, y de los avatares del propio viaje; o alcanzar una estación de metro cualquiera desde cualquier otro punto de la ciudad. Hasta es posible que muchas de las diferentes rutas desde el mismo o diferentes orígenes acaben haciendo transbordo y coincidiendo en algunos aeropuertos o estaciones comunes. Esto es lo mismo que sucede estadísticamente en muchas personas que, con los mismos genes alterados, no tienen por qué terminar por padecer la misma enferemedad.

Afortunadamente para el caso que nos ocupa, no todos los caminos terminan en Roma.

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20
junio

Ellos las prefieren rubias

En realidad todos, absolutamente todo el mundo es mutante. Cualquier variante de un gen –denominada técnicamente alelo– que sea menos frecuente que otras variantes más frecuentes, se considera derivada de una mutación. Así, es habitual denominar a la variante más frecuente como “normal” y a todas las demás como “mutantes”.

Las mutaciones son cambios en la secuencia del ADN que provocan variantes en los genes y – en muchas  ocasiones, aunque no siempre-  en la forma en que se expresan. La causa de las mutaciones es muy diversa y sus consecuencias también. Su intensidad (mutaciones de mayor o menor proporción) no se encuentra directamente relacionada con su trascendencia (sus consecuencias). Una pequeña mutación puede tener efectos mortales y, en cambio, grandes mutaciones no provocan ningún efecto nocivo y pasan totalmente desapercibidas. Aunque esto no siempre ocurre así.

Desde otro punto de vista, las mutaciones tienen una extraordinaria importancia ya que son causa de la variabilidad  “inter” (entre individuos de una misma especie) e “intra” (entre especies diferentes) específicas = biodiversidad. Además, son también el motor de la evolución de los seres vivos. Por tanto, las mutaciones nocivas y letales podemos considerarlas como el “precio” a pagar para la diversificación de la vida, su continuidad  y la evolución.

Otro aspecto interesante de las mutaciones es el lugar del ADN genómico en el que se produce cada mutación.

Al genoma podemos considerarlo organizado, grosso modo, distinguiendo en él secuencias codificantes y secuencias reguladoras. Y cualquiera de ellas, a su vez, puede considerarse de mayor o menor trascendencia. Las codificantes son responsables de características más o menos importantes sobre el funcionamiento normal y “salud” del individuo portador; y las reguladoras, controlan la expresión y coordinación de un mayor o menor conjunto de las secuencias codificantes.

El ADN habla

Representación del contenido informativo del ADN – DNA didactic®

En las Universidades americanas de Stanford y Georgia han comprobado que los rubios se diferencian del resto de los mortales por una “pequeña” mutación del ADN (sólo una letra: una mutación puntual) en una secuencia reguladora importante que, de forma casi milagrosa, sólo expresa sus efectos en la aparición de la coloración del pelo. El resto de sus acciones reguladoras no se ven afectadas por la mutación.

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Representación del contenido informativo del ADN con mutación puntual – DNA didactic®

Se deshace así el mito del gen del color del pelo en humanos. El causante directo, por lo tanto, no es un gen codificante sino una pequeña variante de una secuencia reguladora que, casi de rebote, hace que sean rubios los que lo son.

Y …”Ellos las prefieren rubias” por una simple letra entre 3.200.000.000. ¡Qué ojo!

Escena de la película "Los caballeros las prefieren rubias" - Howard Hawks - Marilyn Monroe

Escena de la película “Los caballeros las prefieren rubias” – Howard Hawks

 

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21
mayo

ADN, inmunoterapia y cáncer

Nuestro sistema inmunitario funciona, ante todo, como un detector químico. Es decir, reconoce a los enemigos a través de ciertas señales químicas presentes en ellos, a las que considera hostiles. Esas señales químicas se denominan antígenos.

El reconocimiento y estudio del antígeno lleva, a determinadas células del sistema inmunitario, a elaborar una respuesta reactiva específica, química y celular, contra el antígeno presente en el enemigo y cargar contra ella dañándolo o destruyéndolo. La respuesta química específica es el anticuerpo.

Los antígenos tienen naturaleza química diversa, habitualmente proteínas.
Los anticuerpos tienen siempre la misma naturaleza: son siempre proteínas.
Así, proteína contra proteína se enzarzan en un combate en el que siempre acaban uniéndose, mezclándose en una conformación espacial compleja que el sistema inmune no soporta y destruye. De este modo, el enemigo portador de la mezcla antígeno-anticuerpo es eliminado.

En algunas ocasiones el sistema inmune toma como antígenos a sustancias constitutivas o generadas por el propio organismo y se auto-ataca. Son las denominadas enfermedades autoinmunes. Se podría decir que, en estos casos, el sistema inmunitario se pasa de rosca.

En otras, el antígeno se disfraza o esconde para no ser reconocido y el sistema inmunitario, o no llega, o lo hace insuficientemente. Es el caso del cáncer.
Una gran parte de tipos de cáncer –se puede decir que casi todos los cánceres son de naturaleza individual- se caracterizan porque tienen mutaciones específicas en su ADN que, a pesar de diferenciarse individualmente, provocan efectos comunes en el metabolismo celular y desarrollan una enfermedad con manifestaciones semejantes que denominamos genéricamente como “cáncer”.

Representación de una mutación puntual en el ADN - DNA didactic ®

Representación de una mutación puntual en el ADN – DNA didactic ®

Las mutaciones de las células cancerígenas pueden afectar a genes que forman proteínas y, éstas, serán diferentes de las proteínas normales del individuo.
Si forzamos, de algún modo, que el sistema inmunitario reconozca esas proteínas anómalas como antígenos, reaccionará contra sus células productoras (cancerígenas) reduciendo o anulando su proliferación. Este es el objetivo de la Inmunoterapia contra el cáncer.

Esto es, en esencia, lo conseguido recientemente por un equipo científico estadounidense, que ha logrado combatir mediante inmunoterapia determinados tipos de cáncer de células epiteliales. Aquí puedes ver la noticia

Conviene tener en cuenta que , normalmente, la o las mutaciones del ADN codificante de las células cancerígenas son bastante únicas o personales en cada paciente. Razón por la cual este tipo de tratamiento deberá siempre personalizarse, pero también podrá ampliarse a multitud de cánceres que afecten a otros tejidos u órganos corporales.

No obstante, eso que denominamos “cáncer” no siempre produce mutaciones en el ADN codificante de proteínas, ya que la “enfermedad” tiene muchas y variadas causas (enfermedad multifactorial). En este caso, la inmunoterapia no constituirá la vía para combatir la enfermedad y habrá que recurrir a otras estrategias terapeúticas.

A cada cáncer –y a cada paciente- habrá que tratarlo según le corresponda. Por lo que se avanza cada vez más hacia la “medicina personalizada”.

 

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