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29
enero

Control de la expresión génica (II)

(Fuente: Imagen Google)

Un segundo nivel de control de la expresión génica son aquellos que afectan de modo directo a los procesos de transcripción del ADN. Los consideramos como aquellos mecanismos que actúan durante la expresión génica; es decir en el proceso del traslado de  la información del ADN al ARN.

En el proceso de transcripción – conciertas diferencias entre procariotas y eucariotas- existen factores reguladores  de carácter genético ya que están involucradas otras secuencias del propio ADN: las propias secuencias promotoras de los genes (basal, proximal y distal), denominados factores que actúan en “cis” para diferenciarlos de otros factores proteicos, los denominados factores de transcripción (factores que actúan en “trans”) cuyos genes se encuentran alejados de esta región. Son genes cuyas proteínas  normalmente sirven de unión al ADN en las regiones promotoras (basal, proximal y distal) para formar, junto con la ARN polimerasa, el complejo de inicio de la transcripción facilitando el posicionamiento del complejo proteico y llevarla a cabo. Existe toda una gran familia de factores de transcripción (TF) según el tipo de gen a transcribir (para los ARNr, ARNt, o ARNm; es decir, para los genes constitutivos o de mantenimiento);  incluso otros que actúan sobre genes inducibles (llamados también regulables o de expresión diferencial), que habitualmente lo hacen sobre las regiones promotoras distales al gen, tanto para favorecer como para impedir la transcripción.

Mencionaremos muy brevemente el control post-transcripcional o procesamiento del ARNm transcrito primario. Éste sufre una serie de modificaciones previamente a su salida del núcleo celular para formar el ARN maduro funcional (salvo en procariotas que carecen de este proceso de maduración). Todo un conjunto de factores en función de cada tipo de gen, actúan regulando este proceso.

Conviene detenerse, no obstante en esta fase, en un elemento de control que posteriormente actuará controlando la traducción a proteínas . Se trata de los ARNi (ARN interferencia) que se transcriben inicialmente en Micro ARN (pri-Mic-ARN): éste sufre un pequeño procesamiento en el núcleo  (pre-mic-ARN) antes de salir al citoplasma. En el citosol sufre un segundo procesamiento y se asocia a un complejo proteico cuya acción es la de formar por complementariedad de bases  una doble cadena con parte de un ARNm específico para unirse a él, formando un ARN de doble cadena e impedir de ese modo la acción del mecanismo de traducción. Ese ARNm no formará su proteína (polipéptido) o dejará de hacerlo.

Se ha descubierto también otra función de estos micro-ARNs cuando todavía se encuentran en el interior del núcleo celular. Actúan sobre la región promotora de un gen remodelando su fibra cromatínica , ejerciendo, por tanto una regulación pre-transcripcional de represión de la transcripción.

Existen otros mecanismos de control específicos estudiados  para determinados genes inducibles. En algunos de ellos el control se realiza por modificar o no la accesibilidad del ARNm; en otros ejerciendo un control sobre la vida media del mensajero y, por tanto la cantidad de proteína producida. También el control puede realizarse sobre la formación del complejo de iniciación. Se controla bajo la presencia/ausencia de un determinado metabolito celular.

Otra forma de control de la expresión de los genes hace referencia a la cantidad de proteína requerida que, habitualmente se controla con la vida media del ARNm. Si el ARNm tarda en degradarse, actuaría excesivamente y el gen se sobre-expresaría traduciéndose en demasía  y si se degrada con rapidez, apenas se traduciría en proteínas.

Existen diferentes formas de regular esa vida media. Es un proceso que se realiza continuamente en la célula y en el que participan ribonucleasas celulares específicas: endo y exonucleasas,  que,  en función del tipo de gen, su acción es favorecida o impedida por otros mecanismos que podemos resumir en mecanismos constitutivos del propio ARNm, como es el hecho bioquímico de la caperuza en el extremo 5´y la poliadenilización de su extremo 3´ (cola poliA). También se controla por proteínas específicas que se unen al ARNm protegiéndole de su degradación o permitiéndola.

 

 

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13
agosto

Los Micro-ARN (miARN)

En el genoma de los seres vivos existen secuencias  que son reguladoras de otros genes de su propio genoma. Algunas de esas secuencias forman los llamados micro ARN que se adhieren por complementariedad  antisentido a los ARN mensajeros de otros genes constituyendo una doble hebra. Así impiden la traducción de ese gen ya que el complejo traductor ribosómico no puede acoplarse para elaborar la proteína correspondiente . Sólo lo puede hacer con una hebra de ARN de cadena sencilla. Constituye un método celular natural y propio de autorregulación de la expresión génica.  

Los micro ARN se forman a partir del ADN nuclear de secuencias palíndromas. Al transcribirse (pero no traducirse) forman una molécula de ARN que se autohibrida formando un ARN de doble cadena. Posteriormente, estos ARN de doble cadena, son procesados –cortados- en el citoplasma enzimáticamente para formar un ARN sencillo y de poca cantidad de bases  cuya secuencia es  complementaria al ARN del mensajero del gen objeto de su regulación.

Proceso de formación de un miARN. (Imagen sacada de Robbins y Cotran. Patología estructural y funciona)

 

Constituye una forma natural elegante y práctica para evitar la excesiva actuación de sus propios genes. Una de las formas de autorregulación genómica de la que la biotecnología se sirve para generar terapias génicas antisentido (secuencia complementaria y, por tanto, de sentido contrario a la  anterior).

Cualquier sobre-expresión o expresión inadecuada de un gen (el problema es detectar que genes deben silenciarse o atenuar su expresión) en teoría , podrían ser reguladas aplicando una terapia basada en el modo de acción que nos han mostrado los micro-ARN.

La terapia celular antisentido es uno de los poderosos instrumentos que los biotecnólogos utilizan en el silenciamiento de la expresión génica no deseable.

Es muy posible que pueda utilizarse, una vez que la investigación básica detecte y averigüe  los genes a silenciar. Como en el caso que se comenta a continuación. Recientes estudios descubrieron que un micro ARN, ayuda a reprimir el cancer de estómago. Éste hibrida con la secuencia receptora de un factor de crecimiento (pequeñas secuencias de aminoacidos que modulan la actividad celular) inhibiendo su expresión.

Como siempre, la naturaleza va por delante y nos enseña el camino a seguir.

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