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26
enero

Control de la expresión génica (I)

Factores externos influyen en la expresión de los genes de nuestro genoma (Fuente: Imagen Google)

El hecho de que todas las células posean la totalidad del genoma de un ser vivo, no quiere decir que sus genes se expresen por igual en ellas, ya que cada tipo celular tiene una fisiología propia y específica correspondiente al tejido y órgano al que pertenece y por eso existen una serie de mecanismos que facilitan o reprimen la expresión de los genes. Esto supone que la expresión de los genes es diferencial: unos se expresan en unas células que en otras no se expresan y al revés. Es cierto, sin embargo, que determinados genes; los genes denominados constitutivos, -aquellos necesarios para las funciones básicas y comunes a todas ellas- se expresan igualmente en todas.

Estos mecanismos actúan en diferentes fases del proceso de expresión y, algunos de ellos pueden estar influídos por factores externos: alimentación, contaminación, hábitos de vida, etc. . Los mecanismos celulares de la expresión génica los podemos considerar como previos, simultáneos y posteriores que se corresponden respectivamente con los 3 post con los que desarrollamos este tema.

Existen diferentes mecanismos que explican esta expresión diferencial  y, posiblemente, la investigación encontrará más o matizará con mayor profundidad  la acción de los que ya se conocen. En este artículo vamos a centrarnos en los mecanismos epigenéticos.Podemos considerarlos como mecanismos que actúan antes de la puesta en marcha de la expresión de los genes.

La epigenética estudia el conjunto de factores -muchos de ellos externos- que, sin alterar las secuencias del ADN, regulan la expresión de sus genes.

En primer lugar tenemos los factores epigenéticos que podemos definir como estructurales. Tienen que ver con la estructura del ADN, más concretamente, con la disposición espacial del mismo en el núcleo celular que impiden que determinadas secuencias del genoma sean inaccesibles para la maquinaria de transcripción y consecuentemente los genes contenidos en esas secuencias no pueden expresarse. Parece ser que la cromatina (ADN +nucleosomas), se encuentra organizada de diferente modo en el núcleo de cada tipo celular, muy “apelotonada” en unos tramos y más suelta en otros. Los tramos apelotonados constituiría lo que denominamos heterocromatina y los genes que contuviera serían inaccesibles a su transcripción. Las secuencias más o menos apelotonadas no tiene que corresponderse con la totalidad del ADN de un cromosoma. Determinados tramos, no necesariamente continuos, de un cromosoma concreto serían accesibles y otros no, ya que la estructura cromatínica puede perfectamente doblarse y plegarse en todas direcciones .

Sería la eucromatina, más suelta y accesible la que podría transcribir los genes contenidos en ella. Es posible que este primer control estructural de la expresión génica esté determinado por factores del entorno celular, siendo  la comunicación química intercelular quien lo determine en gran medida.

Un segundo nivel estructural sería la acetilación de las histonas, componentes de los nucleosomas en los que se enrolla el ADN en primera instancia, formando la estructura de la cromatina. Los nucleosomas acetilados hacen que las uniones entre histonas y ADN para el enrollamiento del ADN en ellos se debiliten y, de este modo el ADN pueda desenrollarse con más facilidad quedando accesible para que pueda realizarse su transcripción. Los nucleosomas desacetilados impiden la expresión de los genes, al estar  la fibra de ADN más firmemente enrollada  en el nucleosoma y no poder desplegarse.

Las células adultas poseen un patrón de acetilación específico -según tejido- que las especializa;  y, si todavía pueden dividirse por mitosis, deshacen este patrón para replicar el ADN y lo vuelven a reproducir en las células hijas, sin que sepamos, por el momento, el mecanismo que produce ese recuerdo. Muy posiblemente este mecanismo esté relacionado con la potencialidad celular de los diferentes tipos de células madre (células troncales), y, por lo que sabemos,  posiblemente sean algunos genes de su propio ADN los encargados de poner en funcionamiento este mecanismo de acetilación-desacetilación de histonas.

También en los nucleosomas se puede producir la metilación de Histonas. Está estudiado el caso de la metilación de las Lisinas 4, 17 y 36 de la Histona 3 del nucleosoma que activa la transcripción, y la metilación de las lisinas 9 y 27 la reprimen. Además se ha observado otras modificaciones en las histonas menos frecuentes con papel  no tan claramente definido.

Otro de los factores epigenéticos que afectan a la expresión de los genes es la metilación del propio ADN, concretamente la metilación de su base Citosina (en el carbono 5 de su anillo pirimidínico; convirtiéndose en 5-Metil Citosina).Las metilaciones producen 2 efectos: por un lado impiden la unión de factores de transcripción en las secuencias promotoras, anulando la transcripción; y por otro lado, cuando se producen en regiones CpG (tramos de ADN donde  el  par G-C es muy abundante), el ADN adopta una conformación tridimensional cerrada (herterocromatina) que anula su acceso para realizar la transcripción. Los tramos hipometilados de ADN se transcriben y los hipermetilados, no. Los tramos metilados de ADN obedecen a un patrón de metilación según el tipo celular. Si ésta se divide, se desmetilan para la replicación , pero vuelven de nuevo a metilarse según el patrón heredado, generando células clonales de patrón de metilación. Cuando, por cualquier circunstancia, se produce una desmetilación en ese patrón, dichas células entran en un proceso neoplásico que resulta proporcional a la gravedad de la enfermedad que producen.

 

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