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octubre

Nobel de Medicina 2016: Yoshinori Oshumi

El 3 de octubre, Yoshinori Oshumi (Japón, 1945) recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología otorgado por el Instituto Karolinska de Suecia, ya que ha dedicado sus investigaciones desde hace dos décadas a elucidar el mecanismo de autofagia y los genes relacionados con él.

La autofagia es un sistema de destrucción y reciclaje de componentes celulares que le permiten a la célula eucariota la supervivencia en condiciones de estrés o daño (falta de nutrientes, por ejemplo). Consiste en englobar parte del citoplasma y el componente a degradar en una membrana lipídica que luego se fusiona con los lisosomas, los cuales  poseen las enzimas para su destrucción.

ct1wdlhxgaafogb-jpg-largeOshumi entró de lleno en la investigación de la autofagia teniendo como base los hallazgos de Christian de Duve, (Nobel de Medicina, 1974) que descubrió los lisosomas cuando estaba siguiéndole la pista a una de las enzimas que contiene este orgánulo. Posteriormente, con organismos modelo como ratas y ratones se observó que en el hígado de estos animales se secuestraban porciones de citoplasma y se degradaban ciertas estructuras cuando había un aumento de la enzima glucagón (se libera cuando hay poca glucosa en sangre, la cual es necesaria para dar energía a las células), o cuando aumentaba su exposición a sustancias tóxicas. Así fue como se empezó a conocer la autofagia (término acuñado por C. de Duve), y en qué condiciones se daba este proceso celular.

Poco a poco se vio como la autofagia existía tanto en eucariotas unicelulares como en pluricelulares: es un mecanismo conservado evolutivamente… pero genética y bioquímicamente desconocido hasta que Oshumi se puso al tema.

Oshumi y su equipo entran en juego en los 90s, usando el organismo modelo  Sacharomyces cerevisae. Eligió ciertas cepas mutadas de la levadura que no producían las proteasas que contienen las vacuolas (homólogas a nuestros lisosomas), comprobando que los autofagosomas aumentaban en número dentro de las vacuolas cuando se sometía a las células a condiciones de estrés nutricional. A estas mismas cepas mutadas les indujo mutaciones al azar y de esta forma encontró al primer gen involucrado en la autofagia, APG1. Sin la proteína Apg1, la autofagia no  existía y el mutante que no producía esta proteína perdía la viabilidad rápidamente. Este gen junto con APG13 (descubierto junto con otros 13 más, un total de 15) son los que regulan el inicio de la autofagia.

Morfología de las vacuolas en una célula de levadura de una cepa deficiente en proteasas en un medio carente de nitrógeno. AB, autofagosoma; V, vacuola. Takeshige et al (1992)

Morfología de las vacuolas en una célula de levadura de una cepa deficiente en proteasas en un medio carente de nitrógeno. AB, autofagosoma; V, vacuola. Takeshige et al (1992)

Una vez descubiertos los genes, decidió averiguar la función de cada una de las proteínas que codificaban, y así construir el mecanismo de autofagia. Para ello utilizó una “librería” de Sacharomyces (una especie de “biblioteca de genes” donde están todos los genes clonados de la levadura), y caracterizó la función de cada uno de los 15 genes.

Oshumi también fue el primeo en encontrar los genes homólogos en mamíferos, utilizando esta vez ratones knockout (ratones modificados genéticamente en los que se inactiva el gen que se quiere estudiar mediante bloqueo).

Poco apoco se fueron descubriendo en otros organismos más genes relacionados con la autofagia, y cada uno le ponía a sus genes un nombre diferente. Como era un embrollo, se tomó la decisión  de unificar los nombres de los genes homólogos llamándoles ATG (AuTophaGy-related).

La investigación en autofagia se disparó tras los avances de Oshumi, pues es un mecanismo celular esencial que se mantiene siempre en un nivel basal y se incrementa en ciertas circunstancias, y no sólo en condiciones de estrés, sino también en aspectos como la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La autofagia también tiene un papel protector en cuanto a enfermedades relacionadas con la edad, como las neurodegenerativas y con otras enfermedades que influyen en el sistema nervioso (fallos en el sistema de autofagia o en la expresión de algún gen relacionado con ella puede provocar malformaciones cerebrales, epilepsia, retraso del desarrollo…). También se ha relacionado con el cáncer, ya que ciertas mutaciones en el gen homólogo humano a ATG6 (BECN1) están presentes en cáncer de mama y de ovario. Y no nos quedamos ahí, pues también hay un tipo de autofagia, la xenofagia, que elimina bacterias y virus patógenos del interior de la célula, activando la respuesta inmunitaria.

nobel_prize_medicine_2016Por todo esto (y por más razones) saber qué genes y qué mecanismo molecular interviene en la autofagia ha sido un gran avance en Medicina, pues está proporcionando y proporcionará nuevas vías de estudio para comprender y buscar el tratamiento de numerosas enfermedades.

Aunque Francis Mojica y su CRIPSR también estaban nominados al galardón (y no se lo ha llevado ni en la categoría de Química), Oshumi es un claro merecedor del Nobel, ¿no creéis?

Mucho trabajo detrás… y muchas aplicaciones por delante

Links de interés (páginas en inglés):

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/advanced-medicineprize2016.pdf

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