22
septiembre

Genética del Alzheimer y otras curiosidades

El Alzheimer es una de las enfermedades más comunes en los países desarrollados, y es considerado como un fenómeno que viene con la vejez. A los 85 años habría un 50% de probabilidades de padecerlo. Hay muchos genes que están relacionados de alguna manera con el Alzheimer, causándolo o favoreciéndolo. Este es el caso del gen APOE, considerado un gen de “riesgo”.

Alzhiemer, APOE

Localización del gen APOE: 19q13.2

El gen APOE lo encontramos en el cromosoma 19, y posee varias formas alélicas de las cuales, las más importantes, son APOEε2, APOEε3 y APOEε4. Éstas se traducen en tres isoformas de la apoliproteína que codifican: apoE-ε2, apoE-ε3 y apoE-ε4. Dependiendo de los alelos que tenga un individuo, será más susceptible a padecer Alzheimer o no: si una persona es heterocigótica para el alelo ε4, tendra de dos a tres veces más riesgo de desarrollarlo. En cambio, el alelo ε2 confiere un 25% menos de probabiliades de tener Alzheimer. Por eso, APOEε4 es considerado un alelo perjudicial, APOEε2 es protector y APOEε3 es neutral.

Si pensamos de forma lógica y en las fuerzas evolutivas, la selección natural debería de haber favorecido el alelo protector ε2 y el perjudicial ε4 debería de haber desaparecido. Pero si observamos el acervo genético (gene pool, conjunto completo de alelos que posee una población), veremos que realmente hay una frecuencia alélica muy alta para el alelo APOEε3 (95% de los humanos tienen al menos un alelo ε3, con el 55% de ellos homocigóticos para dicho alelo), y el ε2 y el ε4 están presentes con una baja frecuencia.

Antes de nada, tenemos que ser conscientes  de que la selección natural decrece con la edad, es decir, que los grupos de mayor edad contribuyen muy poco al acervo genético porque hay un incremento de la mortalidad y un descenso en la tasa de reproducción. El Alzheimer, como hemos dicho, es una enfermedad que aparece con la edad y en un estado post-reproductivo. Debido a ello, la selección natural no actúa sobre APOE “pensando” en el Alzheimer.

Entonces, ¿cómo explicamos las frecuencias alélicas? Pues podemos pensar en el simple azar (deriva genética): en la población ancestral, habría tres alelos presentes pero luego, esa población fue objeto de un cuello de botella (se produce un descenso drástico en el número de individuos de la población) o de un efecto fundador (se forma una nueva población a partir de un número reducido de individuos). De esta forma, por azar, el gen APOEε3, el neutral, tendería a ser fijado (a ser el predominante en la población, apareciendo siempre en los individuos), mientras que los otros dos alelos con bajas frecuencias deberían de desaparecer.

Genetic drift

En una población ancestral, las frecuencias alélicas estaban más o menos en las mismas proporciones para los tres alelos. Debido a un cuello de botella o a un efecto fundador la variabilidad genética disminuye y cambian las frecuencias en las que se encuentran los diferentes alelos respecto a las frecuencias de la población ancestral.

Otro aspecto relacionado con la evolución del APOE es su función. La proteína apoE se encarga del transporte de lípidos (del colesterol), y también tiene funciones antioxidantes, inmunes, metabólicas y/o neuropotectivas. Y es por eso que aquí tenemos un ejemplo de pleiotropía: un gen influye en varios rasgos fenotípicos distintos y no relacionados. En este caso, la selección natural sí estaría actuando sobre el gen atendiendo a estas funciones, no sobre el Alzheimer. ApoE-ε3 y especialmente, apoE-ε2, son los encargados del transporte de lípidos, de las funciones de inmunidad y del crecimiento nervioso, siendo mucho mejores que apoE-ε4.

Estos dos alelos sí resultan beneficiosos para la evolución humana, pues empezamos a comer carne, y con ello necesitamos un mejor transporte de colesterol, también desarrollamos un cerebro más complejo y más grande… Pero la cosa no queda ahí. Pudo haber influenciado lo que en inglés se llama grandmother effect, por el que las mujeres ancestrales que poseían dichos genes beneficiosos podían ayudar a alimentar y criar a sus nietos, ya que para ellas la senescencia (y demencia) sería más tardía (en las humanas actuales, ocure 20 años después de la menopausia). De esta forma, se aseguraban de que sus descendientes tuvisen más probabiliades de supervivencia, y de que sus genes pasasen a las siguientes generaciones. El fenómeno de grandmothering es un ejemplo de la selección familiar, una estrategia evolutiva por la que un individuo favorece el éxito reproductivo de sus familiares, incluso en detrimiento de su salud y su supervivencia.

la-complicidad-entre-una-abuela-y-su-nieta

Recapitulando, el gen APOE no ha tenido una historia evolutiva directamente relacionada con el Alzheimer, aunque se relacione con la enfermedad. La prevalencia de uno u otro alelo es debida a la deriva genética y a la selección natural que actúa sobre otras funciones de la proteína apoE, y quizás a la selección familiar.

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