Monthly Archives: enero 2017

26
enero

¡Bacterias! : Cuidado! Cuidado!

Las bacterias son un grupo numerosísimo de seres vivos cuya estructura celular es muy simple. Son células procariotas, sin orgánulos, son como piscinas pequeñas con agua y con todos sus constituyentes: ADN, proteínas, lípidos, glúcidos, etc. metidos en ella. Quizás su mayor complicación estructural se encuentre en el propio vaso de esa piscina: su membrana y pared celulares.

Son el grupo de seres vivos más antiguo. Han existido desde siempre en la tierra (desde hace 4.000 millones de años) y, apenas han cambiado su estructura. Se puede decir que cada una de las eras en que se divide la historia de los seres vivos en la tierra ha sido la era de las bacterias, y la nuestra no es una excepción. Eso da muestras del éxito que como seres vivos han tenido a lo largo de la evolución.

Su éxito  biológico se debe a muchos factores entre los que destacaría la tremenda complejidad y adaptabilidad de sus metabolismos, su facilidad y rapidez reproductiva con numerosísima descendencia, su “altruismo” individual -por el no dudan en sacrificarse en beneficio de la comunidad- , sus formas de intercambio de información genética y, derivada de todas ellas, su extraordinaria capacidad y rapidez  de adaptación biológica. Son capaces de vivir en todos los ambientes imaginables y de resistir condiciones extremas.

Las bacterias, de cara a nosotros, tienen mala prensa ya que sólo nos fijamos en aquellas que nos hacen daño: las que  nos provocan enfermedades. Éstas son minoría y casi todo el resto no producen sino beneficios tanto a nosotros como a otros seres vivos y al medio ambiente. Podemos afirmar que la vida no sería posible sin su existencia.

A las bacterias que nos producen enfermedades , desde el primer cuarto del siglo anterior, las hemos mantenido a raya a base de antibióticos (sustancias químicas mortales para ellas y también para otras células, incluídas las nuestras). Cada vez con diferentes clases o sucesivas generaciones de esos antibióticos, ya que la capacidad de adaptación bacteriana las iba convirtiendo en resistentes a ellos. Había que inventar y descubrir nuevas sustancias antibióticas hasta completar una lista enorme de ellas. Sólo era cuestión de tiempo que nos ganaran la carrera,  independientemente del adelanto que nosotros hemos producido con el mal uso de los mismos, y ese tiempo parece ser que ya ha llegado. Sus metabolismos se han adaptado y han encontrado vías de escapar a su acción. Están apareciendo cepas de esas bacterias canallas resistentes a la acción de los antibióticos, ni siquiera a los de última generación.

Este es un grave problema médico actual que ha sido alertado por diferentes organismos nacionales de salud,  ya que, si no lo atajamos, podamos volver a la era en la que no eran posibles ni las operaciones médicas más simples, por no hablar de trasplantes, quimioterapia o cuidados intensivos. Posiblemente será un problema médico permanente ya que “más sabe el diablo (o sea la bacteria) por viejo, que por diablo” y, aunque la ciencia descubra una nueva estrategía para acabar con ellas, más tarde o temprano, darán con la fórmula para esquivarla.

Pienso que una de las estrategias más eficiente y duradera en un futuro próximo será aquella que desarrolle un protocolo que pueda individualizarse en cada individuo en función del estudio previo del tipo concreto de infección bacteriana que le afecta. Tendrá que ser un protocolo rápido, eficiente e individualizado  probablemente basado en algún método para destruir el genoma bacteriano sin el cual la bacteria carece del principio generador de su biología imposibilitando cualesquiera de sus acciones vitales; o sea, atajando el problema en su raíz.

Por poner un ejemplo: Un individuo ha sido infectado por un tipo de bacteria “A” super-resistentes. Se analiza el genoma de la bacteria y se secuencia. En el laboratorio se “fabrican” virus bacteriófagos específicos para ellas y no virulentos frente a nuestras propias células y tampoco  frente a las bacterias beneficiosas que se encuentran en nuestro organismo. A estos virus se les dota de un sistema genético CRISPR-Cas 9 con secuencias espaciadoras CRISPR coincidentes con secuencias específicas  del genoma bacteriano descubiertas en nuestro análisis anterior. Se introducen los virus en el enfermo y ellos darán cuenta de las bacterias “A” porque son su objetivo específico y con el sistema introducido cortan y  destruyen su genoma.

Imagen de J.L. Sánchez Guillén - presentación "M1 Microbiología"

Imagen de J.L. Sánchez Guillén – presentación “M1 Microbiología”

También podemos hacer que las propias bacterias se autodestruyan incorporando, en bacterias de la propia cepa canalla, un plásmido al que hemos introducido el sistema CRISPR-Cas 9, con los espaciadores específicos del genoma patógeno. El plásmido se autorreplica en las bacterias y por conjugación bacteriana se lo pasan unas a otras donde actúa rompiendo –por acción del sistema CRIPR incorporado- el genoma de cada bacteria.

Así de sencillo y, al mismo tiempo, así de complicado.

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20
enero

Productos médicos fabricados por OMGs

Proteínas obtenidas a partir de organismos transgénicos utilizados en Medicina

(Datos obtenidos en http://www.chilebio.cl/)

PRODUCTO SISTEMA DE PRODUCCIÓN ENFERMEDAD
1.-FACTORES DE COAGULACIÓN
Factor VIII Células de mamífero Hemofilia A
Factor IX Células de mamífero Hemofilia B
Factor VIIa Células de mamífero Ciertas formas de hemofilia
 2.-ANTICOAGULANTES
Activador del plasminógeno tisular Células de mamífero Infarto de miocardio
Activador del plasminógeno tisular Bacterias Infarto de miocardio
Hirudina Levaduras Trombocitopenia y prevención de trombosis
 3.-HORMONAS
Insulina Bacterias / Levaduras Diabetes mellitus
Hormona de crecimiento Bacterias Deficiencia de la hormona en niños, acromegalia, síndrome de Turner
Folículo-estimulante Células de mamífero Infertilidad, anovulación y superovulación
Paratiróidea Bacterias Osteoporosis
Gonadotrofina coriónica Células de mamífero Reproducción asistida
Tirotrofina Células de mamífero Detección /tratamiento de cáncer de tiroides
Luteinizante Células de mamífero Ciertas formas de infertilidad
Calcitonina Bacterias Enfermedad de Paget
Glucagon Levaduras Hipoglucemia
  4.-FACTORES HEMATOPOYÉTICOS
Eritropoyetina (EPO) Células de mamífero Anemia
Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) Bacterias Netropenia, transplante autólogo de médula
 5.- INTERFERÓN E INTERLEUQUINAS
Interferón alfa (IFN alfa) Bacterias Hepatitis B y C, distintos tipos de cáncer
Interferón beta (IFN beta) Células de mamífero Esclerosis múltiple
Interferón gamma (IFN gamma 1b) Bacterias Enfermedad granulomatosa crónica
Interleuquina 2 (IL-2) Bacterias Cáncer de riñón
6.-VACUNAS
Anti-hepatitis B Levaduras Inmunización contra la hepatitis B
Anti-hepatitis A Levaduras Inmunización contra la hepatitis A
Anti-enfermedad de Lyme Bacterias Inmunización contra la enfermedad de Lyme
 7.-ANTICUERPOS MONOCLONALES RECOMBINANTES
Anti-IgE (recombinante) Células de mamífero Asma
Anti-TNF (recombinante) Células de mamífero Arthritis reumatoidea
Anti-IL2 Células de mamífero Prevención rechazo agudo transplante de riñón
 8.-OTROS PRODUCTOS RECOMBINANTES
Proteína morfogénica del hueso-2 Células de mamífero Fractura de tibia
Galactosidasa Células de mamífero Enfermedad de Fabry
Iaronidasa Células de mamífero Mucopolisacaridosis
Proteína C Células de mamífero Sepsis severa
Beta-glucocerebrosidasa Bacterias Enfermedad de Gaucher
DNAsa Células de mamífero

 

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19
enero

Secuencias de ADN: Palíndromos (3)

En algunas carreteras, cuando tomamos un desvío, circulamos por un pequeño tramo de carril único. También se produce en los tramos palíndromos cuando éstos contienen en el centro de su secuencia una pequeña secuencia no palindrómica. Formarían también una estructura cruciforme en cuyos extremos existiría un único carril circular para volver a tomar la continuidad del brazo de la estructura. A estas secuencias se les denomina palíndromos interrumpidos. Y pueden formar estructuras cruciformes en las que sus extremos forman anillos monocatenarios; es decir, de un solo carril.

palindromos4Los tramos palíndromo (continuos o interrumpidos) son relativamente frecuentes en la larguísima carretera del ADN.

Para determinar su frecuencia, tomemos como ejemplo un palíndromo continuo de 6 unidades. Las posibles disposiciones de los 6 automóviles en ambos carriles, vendría dada por la fórmula 46, ya que cada posición depende de la disposición de los 6 colores del modelo de coche en un solo carril ( a la otra no le queda más remedio que cumplir con la regla de la complementariedad y no influye como variable).

Primera posición: 4 colores posibles (4); 2ª posición. 4 colores posibles(4) independientemente del color de la 1ª posición, por tanto 4x 4 = 42 posibilidades en las 2 primeras posiciones, y así sucesivamente hasta la 6ª posición. Por tanto 46 disposiciones diferentes en un tramo de 6 automóviles seguidos. De todas ellas, habrá algunas disposiciones que formarán una secuencia palíndroma. Veamos cuántas.

Fijémonos que en una secuencia palíndromo de 6 unidades queda determinada por la disposición de los 3 primeros colores –justo hasta la mitad del palíndromo-, ya que para constituirse como secuencia palíndromo, a los 3 siguientes colores sólo les cabe una única disposición respecto a los 3 primeros. Este 2º tramo del palíndromo sólo puede tener una sola disposición de su orden de colores que dependerá de las 43 disposiciones de los 3 primeros. Por tanto habrá 43 x 1 = 43 secuencias palíndromas entre todas las posibles (46).

La probabilidad de que cualquier tramo o secuencia del ADN de 6 escogido al azar sea un palíndromo es de 43/46= 1/43 = 1/64; es decir una de cada 64 secuencias. Y como en el ADN existen multitud de tramos –tomados de 6 en 6- a lo largo de su recorrido, muy probablemente aparecerá 1 palíndomo, por termino medio cada vez que exploremos hasta 64 secuencias de 6 unidades. El ADN estará lleno de secuencias palíndromo de 6 unidades.

Conforme aumenta el número de unidades del tramo palíndromo, su frecuencia disminuye considerablemente. Con 8 sería 1/44= 1/256; para 10 sería 1/45 =1/1024,…. Para un palíndromo de 20 unidades 1/410 = 1/1048576 ; y así sucesivamente. Aún así el ADN es lo suficientemente largo para que, por simple azar –que es como realizado la base del cálculo- existan muchas secuencias de este tipo, incluso de bastantes unidades. Lógicamente las más cortas serán mucho más abundantes que las de mayor número de unidades.

Así podemos entender cómo las desviaciones, más o menos largas, su disposición y las distancias entre unas desviaciones y otras pueden servir de mapa de referencia para realizar una  localización rápida y precisa de los genes en esa larga carretera que constituye el genoma.

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18
enero

Secuencias de ADN: Palíndromos (2)

En el post anterior no hemos indicado que los automóviles que conforman esa enorme caravana (nucleótidos) sólo son de 4 clases. Mejor dicho, del mismo modelo y de 4 colores diferentes, que llamamos técnicamente A,T, G y C y que, como todo automóvil, tienen una parte delantera y otra trasera.

A la parte delantera se le denomina extremo 5´ del automóvil-nucleótido y a la parte trasera se le denomina extremo 3´.

Veamos su disposición en la caravana y en ambos carriles. El primero de los coches que se haya situado en un carril de la carretera no tendrá ningún otro automóvil delante, su parte delantera (5´) está libre. Los demás del mismo carril tendrán un coche por delante y otro por detrás: sus dos extremos están conectados, y así, hasta el último de ese carril cuya parte trasera (3´) marcará su final. Podemos decir que ése es carril de ida de Madrid a Coruña, por ejemplo: el primer coche en llegar marca el término del viaje (5´: Coruña) y el último marca el inicio (3´: Madrid).  En el otro carril sucede lo contrario: el primero de la larga fila llegó en primer lugar a Madrid (5´) y el último se encuentra en Coruña (3´). Es el carril de ida de Coruña a Madrid. Al revés que el anterior. Los carriles de la carretera, lo mismo que la disposición de nucleótidos en el ADN, es Antiparalela, porque los coches (nucleótidos) van en direcciones contrarias, cada uno en su carril.

Esto tiene su importancia en el ADN, entre otras cosas y sobre todo, porque la maquinaria celular coloca los nucleótidos marcha adelante y , salvo casos anecdóticos, no sabe hacerlo de otro modo. Se puede decir que los nucleótidos –a diferencia de los automóviles- carecen de marcha atrás. Este “inconveniente” produce que se “compliquen” procesos del ADN tales como su replicación y transcripción; aunque, por otra parte, favorecen que en el mismo tramo puedan existir 2 secuencias diferentes: 2 mensajes distintos en el mismo trayecto. Doble información en un solo espacio.

Tampoco hemos indicado que, además, los 4 coches o nucleótidos “exigen” un único modo de colocarse en ambas cadenas. Aunque el orden de los colores de automóviles que se encuentran situados en un carril cualquiera pueda ser el que “aleatoriamente” queramos; tal   secuencia determina inequívocamente el orden de automóviles de la otra; y lo mismo al revés.

La regla que determina dicha disposición es: si en un carril se encuentra un coche modelo A (azul, por ejemplo), en el otro, y a su misma altura, tiene que estar situado un coche T (rojo, por ejemplo) y lo mismo sucede con G ( verde, por ejemplo) y C (naranja, por ejemplo). Nunca deben enfrentarse de ninguna otra forma, porque no es posible químicamente. No es posible A con G ó con C; ni T con G ó con C, ni G con A ó con T; ni C con A ó con T. Siempre naranja con verde y azul con rojo. Esto se simplifica diciendo que tiene disposición complementaria. Dos carriles en la misma carretera de coches en caravana: con carriles complementarios y antiparalelos.

Así podemos entender que en un tramo determinado normalmente no coincida la disposición de la secuencia de los colores de los automóviles –si los contemplamos en el orden parte delantera(5´)-trasera(3´)- en ese mismo tramo. Lo que nos hace perentorio, como ya hemos indicado, otra de las propiedades o características del ADN: en un mismo tramo hay 2 secuencias o mensajes diferentes. (Véase por ejemplo en el tramo intermedio de la figura adjunta)

Sin embargo es posible y real el hecho de que ambas secuencias coincidan en un tramo (En la figura adjunta los 2 tramos acotados). Son las secuencias palíndomo que, como dijimos en el post anterior, son secuencias que producen desviaciones más o menos largas –en función del tramo palindrómico- que hace que estas secuencias sirvan de “mapa” de esa larga carretera en la que situar –de forma precisa y rápida- aquellos tramos en la que maquinaria celular quiera “fijarse” y actuar sobre ella.

palindromos3Por poner un ejemplo: la secuencia 5´… G A T A T C  …3´ en una de los carriles coincide con la misma secuencia dentro del mismo tramo en el otro carril, también de 5´a 3´. Sus coches pueden perfectamente provocar un desvío de la dirección principal de la carretera para hacerlo sin contradecir las características (antiparalelismo y complementariedad) de los 2 carriles del ADN, y así, formar un doble desvío igual en ambos carriles de la carretera principal, que en el ADN se denomina estructura cruciforme.

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17
enero

Secuencias del ADN: Palíndromos (1)

Imagínese usted una carretera con carril de ida y de vuelta. Imagínesela absolutamente llena de coches en caravana, tanto en un carril como en el otro, de modo que ninguno de ellos puede avanzar.

Imaginen ahora que el trayecto ocupado por esa inmensa caravana es la distancia de Coruña a  Cádiz (1.200 Km. aproximadamente). Si cada automóvil ocupa una longitud de carretera de 5 metros, el número de coches en cada dirección sería: 1.200.000m/5m = 240.000 coches. Se necesitarían 480.000 automóviles para cubrir ambos carriles.

Supongan ahora que vd. se encuentra situado en helicóptero sobre un tramo concreto de esa carretera y le piden que “identifique” de qué tramo se trata. Muy probablemente diría que imposible; o todo lo más, buscaría referencias o bien de los automóviles, de la propia carretera, sus posibles cruces, de la posición solar, de los posibles accidentes topográficos, de los núcleos de población que la rodean, etc., para ver si todo lo observado pudiera encajar con una posible respuesta. Imaginen ahora la misma situación anterior pero observando únicamente la carretera, con sus coches y nada más. Ahora se rendiría absolutamente, salvo que coches, señales y paneles de la propia carretera pudiera insinuarle pistas para poder hacerlo.

El ADN humano –y de cualquier ser vivo- es como esa carretera, cuyos nucleótidos se asemejan a los coches situados en ambas direcciones, pero muchísimo más larga aún; nada menos que 3.200.000.000 coches en cada dirección. Nada más y nada menos que 16 millones de Km de caravana. Suficiente para alcanzar nuestro sol , o mejor, todas las carreteras de Europa –quizás del mundo entero- rellenas de automóviles parados en caravana. ¿Cómo identificar el tramo que estamos contemplando desde nuestro helicóptero? ¿Cómo haríamos para localizar  un tramo determinado?. Éste es un problema que la maquinaria de la célula debe resolver ya que determinados tramos –que podemos asemejarlos a los genes del ADN- tienen que actuar; cada uno en su momento y circunstancia en función del tipo de célula en el que se encuentra y también en función del ambiente celular (interno y externo). palindromo 1

 Existen muchos tramos –en función de las circunstancias celulares citadas- de esa enorme carretera a los que ya está impedido su acceso: no son identificables. Vendrían a ser , siguiendo nuestro simil, tramos de carretera que pasan por túneles, zonas boscosas, etc., en que no es posible su observación  desde el helicóptero. Pertenecen a la heterocromatina nuclear que está pero que no actúa. Otros se encuentran en obras, están cortados por otras circunstancias: derrumbes, inundaciones, nieve, etc. que temporal o definitivamente están inaccesibles. Son tramos marcados epigenéticamente (nucleosomas apelotonados, histonas del nucleosoma no acetiladas, metilaciones en los nucleótidos, etc.). Aunque  relativamente accesibles, tampoco son funcionales. Y nos queda el resto de los tramos que todavía son muy numerosos. Como diferenciar los tramos “concretos” para situar nuestro helicóptero en posición?

Una de las formas es hacerlo mediante el propio trazado de que la carretera que consiste en realizar “desviaciones” para “marcar” esos tramos. En determinados puntos, los carriles se desvían uno del otro hacia ambos lados igualmente y vuelven de nuevo a retornar al punto de desviación, adoptando una configuración cruciforme.

 palindromos2La magnitud de la desviación –longitud de los brazos de la estructura cruciforme- es variable: unas decenas de metros, centenares de metros o kilómetros. Existen muchísimos de estos puntos de referencia a lo largo de la carretera de forma que podemos situarnos en un tramo si tenemos en cuenta que éste se encuentra, por ejemplo, después de 2 desviaciones de  187 y 278 metros,  y de otras 2, la primera de 27 metros y la segunda de 2,45 Km. Tomando como referencia las desviaciones , sus magnitudes o incluso los tipos de automóviles que se encuentran en ellas, nos indican el tramo concreto en que queremos fijarnos. Lo mismo sucede en el ADN celular. Estos tramos que provocan desviaciones, en el ADN se denominan palíndromos, y vienen determinados por el orden en la disposición de los automóviles (nucleótidos) en la caravana. De este modo, la configuración de la propia carretera conforma señales propias para la localización de tramos concretos. Así, los genes del ADN son relativamente fáciles de localizar para que la maquinaria que los pone en funcionamiento sea rápida y eficaz. Fácil e ingenioso.

No es la única y exclusiva forma que tiene el ADN de fijar la localización de sus genes. Los tramos palindromo también son utilizados para otras funciones, siendo reconocidos por su propia configuración: tramos por donde el ADN puede “cortarse” por enzimas de restricción, tramos reguladores de la actividad génica; tramos que se transcriben a ARNm o ARNr,… En el siguiente post trataremos  de explicar con más detalle la naturaleza de las secuencias palíndromo.

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