Monthly Archives: octubre 2016

27
octubre

Mundo ARN y el origen de la vida

Se dice que el ADN es la base de la vida, pero… ¿hasta qué punto? En eucariotas y procariotas, el ARN es una molécula intermediaria entre el ADN y las proteínas. Para la síntesis de proteínas hacen falta proteínas y ARN (de transferencia, ARNt y ribosomal, ARNr) que viene codificado en el ADN, que necesita a su vez proteínas para dar el ARN mensajero que servirá para traducir la información a proteínas. Vamos, que hay una relación inevitable de cooperatividad entre tres moléculas esenciales: el ADN, el ARN y las proteínas.

dibujo20121024-the-emergence-of-hypercyclesPero quien fue primero, ¿el huevo o la gallina? (el huevo, que las gallinas evolutivamente vienen de los réptiles y éstos ya ponían huevos). Pues a esta pegunta se dedican los científicos y ya tienen varias hipótesis. Una cosa que parece que tiene consenso es que el ADN es un producto secundario del ARN (que se pudo haber formado como un mecanismo de resistencia para tiempos de guerra donde las condiciones ambientales eran más duras y se necesitaba estabilidad). También se cree que la formación de proteínas y ARN fue químicamente espontánea y contemporánea en ese caldo primigenio que fue la hidrosfera de la Tierra antes de que la primera célula, llamada LUCA (Last Universal Common Ancestor), apareciese.

Entonces, lo fundamental de LUCA está en las proteínas y el ARN…

¿Cómo pudo surgir la vida en células tal como la entendemos hoy en día de un puñado de moléculas de proteínas y ARN de una sopa primigenia? Hay varias hipótesis al respecto, una dice que primero tuvo que surgir el metabolismo y otra que primero fue el ARN. Ambas cojean, ya que no explican todo lo necesario para saber cómo ha surgido LUCA.

Con respecto a la hipótesis de un mundo de ARN, ésta se centra en el ARN ribosómico. Se cree que el pre-ribosoma, el ribosoma ancestral formado por proteínas y ARN, tenía la capacidad de autorreplicarse aunque no codificaría información genética… Pero, ¿y si sí la codificase y no sólo se autorreplicase, sino que también pudiese sintetizar sus propias proteínas catalíticas y su propia estructura? De esta forma el pre-ribosoma sería el  intermediario entre la vida prebiótica y la vida celular. Con el paso del tiempo, este ARN ribosómico se especializaría sólo en la traducción perdiendo el resto de capacidades.

Para aportar un granito de arena a esta hipótesis, se he hecho un análisis de las secuencias de ADN que se corresponden con el ARN ribosómico de una cepa de E.coli mediante algoritmos de alineamiento (Root-Bernstein, M. y Root-Bernstein, R., 2015), y se ha visto que:

  • El ARNr 23S y 16S contiene todos los ARNt necesarios para la síntesis de los 20 aminoácidos proteicos (aunque éstos se solapan) y para que estos se plieguen correctamente y sean funcionales. El problema de solapamiento no sería un problema pues podría editarse el ARN y así cortarse los fragmentos correctos.
  • El ARNr 23S, 16S y 5S contiene información para crear las proteínas de su estructura y otras relacionadas con sus funciones.

O sea, que los pre-ribosomas pude que tuviesen la capacidad de codificar genéticamente en su ARN su propia transcripción, traducción y replicación. ¿Coincidencia o azar? El caso es que sería un apoyo a la idea de que fue el ARN (ribosómico) el que empezó a codificar información y el que comenzó con el metabolismo que ahora encontramos en una célula.

Obviamente, este estudio sólo se ha realizado sobre una cepa de E.coli y habría que investigar mucho más para llegar a confirmar la hipótesis del mundo ARN… o refutarla.

Links de interés:

Francisco R. Villatoro, “La hipótesis del mundo de los ribosomas”, Naukas, 27 Feb 2015.

Francisco R. Villatoro, “The ribosome world hypothesis”, Mapping Ignorance, 27 Feb 2015.

 

Posted in Artículos, Noticias | Tagged , , , , | Leave a comment
21
octubre

Construyendo órganos de novo

 

“Doctor, si mi corazón no funciona bien, póngame uno nuevo”

En la prensa de divulgación científica y en ocasiones, en la prensa generalista aparecen noticias que hacen referencia a artículos concretos de publicaciones científicas serias sobre la fabricación  experimental de novo de órganos artificiales: riñón, corazón, páncreas, hígado, huesos, hasta cerebros, sobre todo de ratones.

Se ha experimentado con varios procesos para obtener órganos sintéticos:  retirar las células dañadas del órgano y usarlo como soporte para las células madre, crear un soporte arificial de materiales biodegradables para que las células crezcan sobre él con la forma adecuada, en un medio que contiene factores (sustancias químicas) que inducirán la diferenciación de las células madre en las células especializadas del órgano que deseamos, etc, etc…

Andamio de una oreja sobre la que se sembrarán células madre para que creen el cartílago

Andamios de un par de orejas sobre las que se sembrarán células madre para que creen el cartílago

Esas células madre introducidas en la solución pueden ser células iPS (pluripotenciales inducidas) por la modificación de algunos  genes, o incluso células madres multipotentes de la piel que, por ejemplo, se transforman en células cardíacas (si se trata de formar un corazón)  por la presencia en el medio de una mezcla de determinadas sustancias químicas que actúan como factores de transcripción de determinados genes bloqueados activándolos. Estos genes provocan su reprogramación sin tener que modificar ningún gen para su transformación. Este proceso también se aplica con células adultas de un tipo determinado que, por el uso de factores de transcripción, se convierten directamente en otro tipo de células adultas sin que tengan que pasar por el estado pluripotencial previo. Es decir, por reprogramación directa.

En ocasiones, las células introducidas son mezcla de células reprogramadas (iPS) con otros tipos celulares que ayudan en la organización de la compleja estructura del órgano.

Todos estos estudios están todavía en fase experimental, carecen de aplicación práctica ya que aún faltan muchos detalles por investigar y menos aún, de aplicación al ser humano.

Quién sabe si dentro de unos años las impresoras en 3D acabarán fabricándonos órganos de remplazo en la propia consulta del médico. ¡Al tiempo!

Posted in Artículos | Tagged , , , | Leave a comment
17
octubre

Temperamento y cáracter genético

Aristóteles, sabio donde los haya, diferenciaba en el ser humano entre temperamento y carácter. El temperamento es innato, y salvo circunstancias muy excepcionales no lo podemos cambiar. Toda la vida con él. El carácter, sin embargo, puede modificarse, lo que se traduce definitivamente en que la persona puede moldear finalmente su “personalidad”.

Temperamento. Aristóteles

Los 4 temperamentos según Aritóteles: sanguíneo, flemático, melancólico y colérico.

Nuestra experiencia demuestra que dos personas con temperamento similar pueden tener diferentes conductas y ser apreciadas de modos diferentes por quienes les rodean. Son caracteres diferentes, con el mismo temperamento.

En el terreno estrictamente biológico sucede algo análogo. El temperamento lo podríamos considerar como el conjunto de genes con el que nacemos, nuestro genoma, propio y exclusivo. Sólo sufre pequeños cambios debidos a errores (completamente normales) durante las replicaciones del ADN, los cuales no suelen afectar a todas las células a la vez y que por lo general no dañan de manera grave al funcionamiento del todo.

El carácter se moldea

El carácter se moldea, al igual que el genoma es moldeado por factores ambientales.

El carácter, sin embargo, se moldea. Un conjunto de circunstancias moldean la acción de los genes. En ciertos casos, tales circunstancias regulan (anulando, amplificando, modificando, reduciendo…) la acción de los genes presentes en el genoma,  provocando alteraciones y cambiando el carácter biológico del individuo o de alguno de sus componentes; o sea, de sus células.

Las circunstancias biológicas a las que me refiero reciben el nombre genérico de “ambiente”. Y no exclusivamente se refiere a algo externo al individuo, aunque también (alimentación, fármacos, drogas, clima, etc) sino sobre todo al ambiente interno. Es decir, el conjunto de factores internos de la célula -tanto nucleares como citoplasmáticos- y también los aportados por células vecinas o aquellas que, no siendo vecinas, llegan a ellas a través del transporte interior del organismo (sangre, linfa, etc).

Como la vida misma. De igual manera a nosotros se nos moldea el carácter por la relaciones con otras personas (familia, educación, sociedad…) y por las circunstancias personales. No somos sólo temperamento. No estamos condicionados biológicamente de manera exclusiva por nuestros genes sino, sobre todo, por la regulación en la expresión de los mismos, por el carácter.

El ambiente celular interno comprende un conjunto muy variado de factores físicos y químicos que influyen en el sistema celular tanto en sus funciones básicas y comunes como en aquellas otras específicas de cada tipo celular. Esos  factores ambientales,  pueden influir tan poderosamente que fuerzan a las células a un funcionamiento anormal  (por ejemplo: descontrolar la reproducción celular produciendo un cáncer u otro tipo de enfermedades) aunque también podemos obtener provecho de ello haciendo que una célula a la que introducimos cambios en sus factores ambientales, reprograme o modifique su sistema bioquímico convirtiéndose en una célula madre. O que ésta, bajo determinadas circunstancias ambientales  pueda a su vez  reprogramar su sistema para actuar como célula diferenciada.

epigenetic

Factores ambientales internos pueden reprimir o activar genes concretos. En la imagen, un caso de epigenética.

Si conociésemos qué factores y en qué intensidad deberían ser modificados conseguiríamos “arreglar” (curar) casi todas las enfermedades que nos afectan y también modificar -asunto más peliagudo- el sentido de funcionamiento celular.

Poco a poco la investigación va descubriendo algunos de los factores concretos que pudieran ser alterados para reconducir las células a un funcionamiento óptimo. Aunque, por otro lado, cada temperamento celular (genoma particular) puede reaccionar de modo diferente a la modificación de dichos factores.

Otro aspecto a tener en cuenta es que la investigación  básica se realiza normalmente sobre cultivos celulares extraídos de los individuos y cuando conseguimos averiguar los factores (y su intensidad) que reconduciría la actividad celular, tendríamos que descubrir la forma eficaz de realizar la modificación de esos factores en el sitio en el que las células se encuentran (órgano, tejido y células concretas) donde deberíamos realizarlo. Asunto que, en numerosas ocasiones, supone un “cuello de botella” casi imposible de atravesar.

Por otro lado -como decíamos anteriormente- , cada temperamento celular (genoma individual) puede “reaccionar” de forma diferente a la alteración de factores ambientales. Razón por la que creemos que la medicina del futuro será una medicina “personalizada”.

Posted in Artículos | Tagged , | Leave a comment
6
octubre

Nobel de Medicina 2016: Yoshinori Oshumi

El 3 de octubre, Yoshinori Oshumi (Japón, 1945) recibió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología otorgado por el Instituto Karolinska de Suecia, ya que ha dedicado sus investigaciones desde hace dos décadas a elucidar el mecanismo de autofagia y los genes relacionados con él.

La autofagia es un sistema de destrucción y reciclaje de componentes celulares que le permiten a la célula eucariota la supervivencia en condiciones de estrés o daño (falta de nutrientes, por ejemplo). Consiste en englobar parte del citoplasma y el componente a degradar en una membrana lipídica que luego se fusiona con los lisosomas, los cuales  poseen las enzimas para su destrucción.

ct1wdlhxgaafogb-jpg-largeOshumi entró de lleno en la investigación de la autofagia teniendo como base los hallazgos de Christian de Duve, (Nobel de Medicina, 1974) que descubrió los lisosomas cuando estaba siguiéndole la pista a una de las enzimas que contiene este orgánulo. Posteriormente, con organismos modelo como ratas y ratones se observó que en el hígado de estos animales se secuestraban porciones de citoplasma y se degradaban ciertas estructuras cuando había un aumento de la enzima glucagón (se libera cuando hay poca glucosa en sangre, la cual es necesaria para dar energía a las células), o cuando aumentaba su exposición a sustancias tóxicas. Así fue como se empezó a conocer la autofagia (término acuñado por C. de Duve), y en qué condiciones se daba este proceso celular.

Poco a poco se vio como la autofagia existía tanto en eucariotas unicelulares como en pluricelulares: es un mecanismo conservado evolutivamente… pero genética y bioquímicamente desconocido hasta que Oshumi se puso al tema.

Oshumi y su equipo entran en juego en los 90s, usando el organismo modelo  Sacharomyces cerevisae. Eligió ciertas cepas mutadas de la levadura que no producían las proteasas que contienen las vacuolas (homólogas a nuestros lisosomas), comprobando que los autofagosomas aumentaban en número dentro de las vacuolas cuando se sometía a las células a condiciones de estrés nutricional. A estas mismas cepas mutadas les indujo mutaciones al azar y de esta forma encontró al primer gen involucrado en la autofagia, APG1. Sin la proteína Apg1, la autofagia no  existía y el mutante que no producía esta proteína perdía la viabilidad rápidamente. Este gen junto con APG13 (descubierto junto con otros 13 más, un total de 15) son los que regulan el inicio de la autofagia.

Morfología de las vacuolas en una célula de levadura de una cepa deficiente en proteasas en un medio carente de nitrógeno. AB, autofagosoma; V, vacuola. Takeshige et al (1992)

Morfología de las vacuolas en una célula de levadura de una cepa deficiente en proteasas en un medio carente de nitrógeno. AB, autofagosoma; V, vacuola. Takeshige et al (1992)

Una vez descubiertos los genes, decidió averiguar la función de cada una de las proteínas que codificaban, y así construir el mecanismo de autofagia. Para ello utilizó una “librería” de Sacharomyces (una especie de “biblioteca de genes” donde están todos los genes clonados de la levadura), y caracterizó la función de cada uno de los 15 genes.

Oshumi también fue el primeo en encontrar los genes homólogos en mamíferos, utilizando esta vez ratones knockout (ratones modificados genéticamente en los que se inactiva el gen que se quiere estudiar mediante bloqueo).

Poco apoco se fueron descubriendo en otros organismos más genes relacionados con la autofagia, y cada uno le ponía a sus genes un nombre diferente. Como era un embrollo, se tomó la decisión  de unificar los nombres de los genes homólogos llamándoles ATG (AuTophaGy-related).

La investigación en autofagia se disparó tras los avances de Oshumi, pues es un mecanismo celular esencial que se mantiene siempre en un nivel basal y se incrementa en ciertas circunstancias, y no sólo en condiciones de estrés, sino también en aspectos como la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La autofagia también tiene un papel protector en cuanto a enfermedades relacionadas con la edad, como las neurodegenerativas y con otras enfermedades que influyen en el sistema nervioso (fallos en el sistema de autofagia o en la expresión de algún gen relacionado con ella puede provocar malformaciones cerebrales, epilepsia, retraso del desarrollo…). También se ha relacionado con el cáncer, ya que ciertas mutaciones en el gen homólogo humano a ATG6 (BECN1) están presentes en cáncer de mama y de ovario. Y no nos quedamos ahí, pues también hay un tipo de autofagia, la xenofagia, que elimina bacterias y virus patógenos del interior de la célula, activando la respuesta inmunitaria.

nobel_prize_medicine_2016Por todo esto (y por más razones) saber qué genes y qué mecanismo molecular interviene en la autofagia ha sido un gran avance en Medicina, pues está proporcionando y proporcionará nuevas vías de estudio para comprender y buscar el tratamiento de numerosas enfermedades.

Aunque Francis Mojica y su CRIPSR también estaban nominados al galardón (y no se lo ha llevado ni en la categoría de Química), Oshumi es un claro merecedor del Nobel, ¿no creéis?

Mucho trabajo detrás… y muchas aplicaciones por delante

Links de interés (páginas en inglés):

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/advanced-medicineprize2016.pdf

Posted in Artículos | Tagged , , , , | Leave a comment