Monthly Archives: septiembre 2016

28
septiembre

¿Cuánto ADN cabe en un núcleo eucariota?

Nos hemos puesto a hacer cálculos y… fijaos que cosas…

El núcleo celular eucariota alberga el ADN. Un volumen pequeño para una molécula superlarga. ¿Es posible?

El volumen del núcleo celular, por término medio, se equipara con el de una esfera de 6 µm de diámetro. El volumen de una esfera se calcula mediante la fórmula 4/3πR3, siendo R el radio de la misma. Calculamos 4/3 x 3,14 x 33= 113 µm3.

Para traducir ese espacio a un volumen que nos sea más familiar podemos compararlo con el volumen de un cubo que tenga por lado la raíz cúbica de 113 µm3, que es 4,8 µm de lado aproximadamente.

1aEl tamaño del ADN en su estructura primaria se asemeja al de un cordón de 2,1 nm (0,0021 µm) de diámetro y con una longitud total en el hombre de unos 2 m (2×106 =2.000.000 µm).

¿Es posible que un cordón tan largo, aunque tan estrecho, pueda introducirse en un volumen tan reducido?

2Dividimos el volumen del cubo en pisos (espacios horizontales) de 2,1 nanómetros de altura (que es la anchura del ADN) y tenemos que el cubo tendría 4,8/0,0021= 2.286 pisos.

En cada  piso podría introducirse el cordón de ADN en zig-zag estrechamente pegado. La longitud del cordón en cada tramo zig y en cada tramo zag sería de 4,8 µm. Como en nuestro núcleo cúbico hay tantos tramos como números de pisos, 2286 (porque es un cubo, visualizad un Cubo de Rubik 3×3 y lo entenderéis mejor), cada piso podría contener una longitud del cordón equivalente a 4,8 µm x 2.286= 10972 µm = 10,972 mm.

3De esta forma, en el núcleo cúbico (con un total de 2.286 pisos),  el cordón de ADN, empaquetado en zig-zag,  podría llegar a medir 10,972 mm x 2.286 = 25081.992 mm = 25,082 m.

Si el cordón sólo tiene 2 metros frente a los 25 metros que podrían ser albergados estrechamente empaquetados, nos queda un espacio libre suficiente (un 92% del volumen) para que los 2 metros de cordón existente se encuentren relativamente espaciados y permitan albergar cómodamente al ADN, quedando un espacio para 23 metros más.

Ni siquiera cuando el ADN se duplica (pasa de 2 metros a 4 metros) en la fase S del ciclo celular existirían problemas de espacio.

No ocurre así, sin embargo, cuando el ADN se condensa en los cromosomas, cuyo grosor (ADN+proteínas) está comprendido entre 0,5 y 4 µm. Los 23 pares de cromosomas metafásicos tienen que tener más espacio. Razón por la que en esta fase la envoltura nuclear desaparece totalmente.

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22
septiembre

Genética del Alzheimer y otras curiosidades

El Alzheimer es una de las enfermedades más comunes en los países desarrollados, y es considerado como un fenómeno que viene con la vejez. A los 85 años habría un 50% de probabilidades de padecerlo. Hay muchos genes que están relacionados de alguna manera con el Alzheimer, causándolo o favoreciéndolo. Este es el caso del gen APOE, considerado un gen de “riesgo”.

Alzhiemer, APOE

Localización del gen APOE: 19q13.2

El gen APOE lo encontramos en el cromosoma 19, y posee varias formas alélicas de las cuales, las más importantes, son APOEε2, APOEε3 y APOEε4. Éstas se traducen en tres isoformas de la apoliproteína que codifican: apoE-ε2, apoE-ε3 y apoE-ε4. Dependiendo de los alelos que tenga un individuo, será más susceptible a padecer Alzheimer o no: si una persona es heterocigótica para el alelo ε4, tendra de dos a tres veces más riesgo de desarrollarlo. En cambio, el alelo ε2 confiere un 25% menos de probabiliades de tener Alzheimer. Por eso, APOEε4 es considerado un alelo perjudicial, APOEε2 es protector y APOEε3 es neutral.

Si pensamos de forma lógica y en las fuerzas evolutivas, la selección natural debería de haber favorecido el alelo protector ε2 y el perjudicial ε4 debería de haber desaparecido. Pero si observamos el acervo genético (gene pool, conjunto completo de alelos que posee una población), veremos que realmente hay una frecuencia alélica muy alta para el alelo APOEε3 (95% de los humanos tienen al menos un alelo ε3, con el 55% de ellos homocigóticos para dicho alelo), y el ε2 y el ε4 están presentes con una baja frecuencia.

Antes de nada, tenemos que ser conscientes  de que la selección natural decrece con la edad, es decir, que los grupos de mayor edad contribuyen muy poco al acervo genético porque hay un incremento de la mortalidad y un descenso en la tasa de reproducción. El Alzheimer, como hemos dicho, es una enfermedad que aparece con la edad y en un estado post-reproductivo. Debido a ello, la selección natural no actúa sobre APOE “pensando” en el Alzheimer.

Entonces, ¿cómo explicamos las frecuencias alélicas? Pues podemos pensar en el simple azar (deriva genética): en la población ancestral, habría tres alelos presentes pero luego, esa población fue objeto de un cuello de botella (se produce un descenso drástico en el número de individuos de la población) o de un efecto fundador (se forma una nueva población a partir de un número reducido de individuos). De esta forma, por azar, el gen APOEε3, el neutral, tendería a ser fijado (a ser el predominante en la población, apareciendo siempre en los individuos), mientras que los otros dos alelos con bajas frecuencias deberían de desaparecer.

Genetic drift

En una población ancestral, las frecuencias alélicas estaban más o menos en las mismas proporciones para los tres alelos. Debido a un cuello de botella o a un efecto fundador la variabilidad genética disminuye y cambian las frecuencias en las que se encuentran los diferentes alelos respecto a las frecuencias de la población ancestral.

Otro aspecto relacionado con la evolución del APOE es su función. La proteína apoE se encarga del transporte de lípidos (del colesterol), y también tiene funciones antioxidantes, inmunes, metabólicas y/o neuropotectivas. Y es por eso que aquí tenemos un ejemplo de pleiotropía: un gen influye en varios rasgos fenotípicos distintos y no relacionados. En este caso, la selección natural sí estaría actuando sobre el gen atendiendo a estas funciones, no sobre el Alzheimer. ApoE-ε3 y especialmente, apoE-ε2, son los encargados del transporte de lípidos, de las funciones de inmunidad y del crecimiento nervioso, siendo mucho mejores que apoE-ε4.

Estos dos alelos sí resultan beneficiosos para la evolución humana, pues empezamos a comer carne, y con ello necesitamos un mejor transporte de colesterol, también desarrollamos un cerebro más complejo y más grande… Pero la cosa no queda ahí. Pudo haber influenciado lo que en inglés se llama grandmother effect, por el que las mujeres ancestrales que poseían dichos genes beneficiosos podían ayudar a alimentar y criar a sus nietos, ya que para ellas la senescencia (y demencia) sería más tardía (en las humanas actuales, ocure 20 años después de la menopausia). De esta forma, se aseguraban de que sus descendientes tuvisen más probabiliades de supervivencia, y de que sus genes pasasen a las siguientes generaciones. El fenómeno de grandmothering es un ejemplo de la selección familiar, una estrategia evolutiva por la que un individuo favorece el éxito reproductivo de sus familiares, incluso en detrimiento de su salud y su supervivencia.

la-complicidad-entre-una-abuela-y-su-nieta

Recapitulando, el gen APOE no ha tenido una historia evolutiva directamente relacionada con el Alzheimer, aunque se relacione con la enfermedad. La prevalencia de uno u otro alelo es debida a la deriva genética y a la selección natural que actúa sobre otras funciones de la proteína apoE, y quizás a la selección familiar.

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15
septiembre

Enzyme Power, Enzyme Energy

La mayoría de las reacciones químicas que tienen lugar en las células son, por su propia naturaleza, “perezosas”. Las hay con diferentes grados de “pereza” y tardan más o menos tiempo en producirse, sin la velocidad suficiente que la célula requiere. La célula no puede permitirse esperar, ya que los productos de esas reacciones deben ser utilizados de forma pronta e inmediata para realizar otros procesos. No olvidemos que la célula trabaja  formando un sistema químico eficaz y coordinado denominado Metabolismo.

reacción química

Dos nucleótidos por sí solos no son capaces de despertarse para formar una hebra de ADN.

Si la célula dejase que las esas reacciones se produjeran “a su modo”, se generaría un caos químico tal que, posiblemente, no habría vida, o en el mejor de los casos, ésta transcurriría tan lentamente que las acciones de la vida del oso perezoso nos parecería un automóvil de Fórmula 1 comparado con el resto.

La célula se ha dotado de “activadores” de sus reacciones químicas. Casi todas tienen su activador específico. Son los denominados enzimas. Existen tantos enzimas diferentes como tipos de reacciones químicas que tienen lugar en la célula.

Casi todos los enzimas, desde el punto de vista de su naturaleza química, son proteínas. Sólo unos pocos están compuestos de ARN (ribozimas).

Los enzimas son producidos por el ADN que codifica proteínas y son sintetizados en los momentos en que el sistema  celular lo requiere y en la cantidad necesaria para que trabaje con la intensidad requerida. Siempre se encuentran en pequeñas cantidades, ya que otra peculiaridad de los enzimas es que, con escasa presencia, son capaces de acelerar grandes cantidades de reacciones. Además de intervenir en las reacciones en ese sentido, no se gastan, sino que quedan inalterados después de producirse la reacción. Si no son requeridos, la célula posteriormente los degrada para que sus componentes sean reutilizados.

Reacción_química

Con una enzima (ADN-polimerasa), los nucleótidos se despiertan y pueden enlazarse para formar una hebra de ADN, y la enzima tras cumplir con su trabajo busca a más nucleótidos que unir.

En cuanto a su modo de acción, podemos resumirlo así:

  1. Para que se produzca una reacción química tienen que ponerse en contacto las moléculas de las sustancias que van a reaccionar. Si éstas están dispersas, tardarán tiempo en encontrarse y la reacción se producirá lentamente. Una de las acciones del enzima es facilitarlo enganchándolas, y así permitir su proximidad.
  2. Además, no las agarra de cualquier forma sino que, al sujetarlas, lo hace de tal modo que orienta las moléculas para que los grupo químicos que tienen que reaccionar queden en disposición idónea para hacerlo.
  3. Por si fuera poco, ya enganchadas y orientadas las moléculas reactivas, provocan distorsiones en los enlaces de los grupos reactivos para facilitar aún más la eficacia de dicha reacción.
  4. Producida la reacción, suelta los productos químicos obtenidos y… a por más reactivos para activarlos.

Todos estos pasos los ejecuta con gran rapidez, de modo que una sola molécula de enzima activa  la reactividad de muchísimas moléculas objeto de su acción.

Esto puede resumirse técnicamente afirmando que los enzimas poseen una doble especificidad:

  • Especificidad sobre el sustrato: el enzima sólo agarra las moléculas que van a reaccionar y orienta sus grupos reactivos.
  • Especificidad de acción: la distorsión provocada por el enzima en los enlaces químicos de los grupos reactivos se produce de modo que sólo es posible el tipo de reacción química determinado y prefijado, a pesar de que podrían producirse, teóricamente, otro/s tipo/s de reacción/es química/s en dichos grupos reactivos.

Desde el punto de vista energétic, asociado a cualquier reacción química, la acción técnica que realizan los enzimas es la de disminuir la energía de activación (esa “pereza” de la que hablábamos antes). Algo parecido a rebajar considerablemente la pendiente de la cuesta que inicialmente se debe subir para que la reacción química discurra posteriormente a tumba abierta cuesta abajo.

Ea_energía de activación

Ea: Energía de activación

Las enzimas cumplen un trabajo altamente especializado y esencial para que el metabolismo celular no decaiga, y así se pueda vivir.

Enzyme Power, Enzyme Energy

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9
septiembre

Marcados con un código de barras interno

El perfil genético es un  método para la diferenciación de individuos dentro de una especie. Para ello, se analizan en el ADN repeticiones de uno, dos, tres o más nucelótidos que bien se encuentran unas a continuación de otras -disposición en tándem- o dispersas. El número de repeticiones en un determinado locus es diferente entre un individuo y otro, por lo que es muy improbable (muy, muy improbale) que existan dos personas con el mismo número de repeticiones de estas secuencias (excepción: gemelos monocigóticos, que comparten la misma secuencia de ADN).

Por esta razón, los perfiles genéticos (o huellas genéticas) se emplean en Genética Forense, en la identificación de restos humanos, en las pruebas de parentesco…

Existen unas repeticiones en tándem llamadas minisatelites o VNTR (Variable Number Tandem  Repeat), que si se cortan en ambos extremos con enzimas de restricción, obtendremos fragmentos  más o menos largos en función del número de repeticiones que existan en los loci (27 repeticiones, 38 repeticiones, 63 repeticiones,… específicas para cada genoma/individuo). Estos fragmentos, que son los RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphism), son sometidos finalmente a electroforesis  y así se separan por la mayor o menor longitud que presenten (mayor o menor masa, respectivamente), quedando en diferentes posiciones del gel de agarosa. El resultado es un bandeado que se parece mucho a un código de barras: un código de barras personal e identificativo.

perfil_genéticoEsta técnica, que usa los RFLPs de marcadores moleculares, fue la primera que se desarolló para realizar perfiles genéticos, y su estreno en Medicina Forense fue para condenar a un asesino en Inglaterra.

Hoy en día se utiliza el CODIS porque es mucho más limpio, preciso y sensible, el cual se basa en otro tipo de repeticiones, las STR (Short Tandem Repeat).

Ahora un caso práctico: si los progenitores tienen 2 genomas cada uno y el hijo tiene un genoma recibido de cada uno de ellos, todas las barras presentes en el hijo deben estar repartidas entre su padre y su madre y si existe,  aunque sólo sea una,  que no está presente en su madre o padre, alguno de los dos no es progenitor suyo.

¿Os atrevéis a interpretar este gel de electroforesis y a deducir si el parentesco marcado entre las cinco personas puede ser real? (La respuesta en un par de semanas como comentario).

huella_genetica; paternidad

 

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