1
febrero

Roturas del ADN…. y su reparación

 A lo largo de la vida de las células de un organismo, su ADN puede “estropearse” puesto que está sometido a muchos ciclos de replicación y división. Se puede decir que el ADN ha “currado” mucho y, como en todo, el calendario no perdona.

Se calcula que una persona de 70 años, por término medio, ha sufrido 2.000 roturas de su ADN en sus células. Roturas en la doble cadena, en ocasiones con desgajamientos de ambos extremos rotos (pérdida de fragmentos de nucleótidos en los mismos). Son las roturas denominadas DSB (Double strand DNA breaks).

¿Y qué sucede cuando el ADN se rompe?

rotura-adn

Imagen: Fuentedelaeternajuventud.wordpress.com

Si sucede, que como hemos indicado siempre ocurre en mayor o menor grado y número, el propio ADN tiene mecanismos de reparación; genes que se traducen en proteínas  actuando como ADN-polimerasas de reparación que se ocupan de minimizar el daño, y de otras proteínas que actúan de factores de transcripción de los anteriores que, conjuntamente van a actuar, además según sea el tipo de rotura producida. Existen varios tipos de ADN-polimerasas de reparación para los diferentes tipos de rotura. También actúan en estos procesos las ligasas para sellar la reparación efectuada.

Puede que sea sólo una sola hebra del ADN la que se ha roto: SSBRR ( Single strand break repair). Esto está chupado. La hebra complementaria servirá de molde para que dichas proteínas, unas actuando como enzimas y otras complementando un complejo proteico de reparación, limpien de nucleótidos la brecha y colocan los nucleótidos complementarios al molde que les proporciona la hebra intacta.

Puede que sea una rotura más o menos compleja de la doble cadena. Este caso es más grave ya que se pierde la continuidad del ADN  y, además  a menudo sus extremos se deshilachan, pudiéndose producir pérdidas de algunos nucleótidos en alguno de estos extremos  en alguna de las 4 cadenas, y en el peor de los casos en todos ellos.

En tales casos, la maquinaria celular puede recurrir a 2 tipos de reparación, en función del momento y de la magnitud de la rotura:

a.- Reparación con molde, también denominada reparación asistida por plantilla o reparación homóloga, en la que el molde lo proporciona el ADN del “otro” cromosoma homólogo; que vendría a ser un mecanismo similar a la reparación de rotura de una hebra: cortar, limpiar extremos y colocar los nucleótidos según la plantilla proporcionada por el otro ADN del cromosoma homólogo.

Acostumbra a suceder en el proceso de  división celular donde las fibras cromatínicas de ADN y posteriormente cromosomas se ven sometidas a tensiones y desplazamientos. No obstante como los homólogos acostumbran a situarse en las proximidades unos de otros, facilitan este tipo de reparación.

b.- Reparación no homóloga, sin molde ni plantilla a la que recurrir. Denominada NHEJ  (Non homologous end joining). En este caso depende de cómo hayan quedado los extremos rotos. Si es una rotura  sin pérdida de nucleótidos en alguno de los 4 extremos, éste se respeta, se limpian los otros y se rellena con los nucleótidos correspondientes. No obstante no siempre ocurre así y, a la célula le resulta imposible decidir cómo tiene que reparar. En tales casos, limpia eliminando nucleótidos en los extremos hasta encontrar una microhomología en las cadenas.  Es decir uno o varios nucleótidos complementarios que enganchen. Y sella la unión. Este tipo de reparación en como empalmar un cable roto con cinta aislante o colocar una tirita en una herida abierta. Como nota anecdótica, en este tipo de reparación actúa una polimerasa “creativa”, y por tanto, un poco “alocada” ya que pone nucleótidos al azar. Se consigue la continuidad de la doble cadena pero, habitualmente se pierden algunos nucleótidos de la secuencia (una delección). Una delección no tiene por qué significar una catástrofe para el ADN de la célula. Depende del lugar del ADN en que se ha producido (ADN codificante , regulador o ADN “basura”) y puede que no tenga trascendencia fisiológica.

Si, a pesar de la reparación, la pérdida de esa pequeña secuencia de nucleótidos, en dicha rotura y/ u otras,  supone  un trastorno  importante para la fisiología celular, ésta tiene otro mecanismo en la reserva “por si las moscas”: su propio suicidio, denominado apoptosis. Se envía  una señal a sus lisosomas para que abran en el interior de la propia célula su contenido de enzimas proteolíticos –que actúan como tijeras podadoras-  deshaciéndola en pedazos. Sus restos, además son aprovechados por las células sanas circundantes como nutrientes.

Si la diversidad de mecanismos de reparación puede parecernos excesiva, se ha realizado recientemente un nuevo descubrimiento en Bacterias que amplía aún  más el número de ellos.

Esta es otra de las funciones del ADN: contiene genes para su propia autorreparación.

En ocasiones las roturas también pueden ser provocadas por la propia célula para deshacer, por ejemplo, un apareamiento incorrecto de nucleótidos producido durante la propia replicación del ADN ya que las ADN polimerasas de replicación también cometen algunos errores.

Sobre este mismo tema: una conferencia imprescindible

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26
enero

¡Bacterias! : Cuidado! Cuidado!

Las bacterias son un grupo numerosísimo de seres vivos cuya estructura celular es muy simple. Son células procariotas, sin orgánulos, son como piscinas pequeñas con agua y con todos sus constituyentes: ADN, proteínas, lípidos, glúcidos, etc. metidos en ella. Quizás su mayor complicación estructural se encuentre en el propio vaso de esa piscina: su membrana y pared celulares.

Son el grupo de seres vivos más antiguo. Han existido desde siempre en la tierra (desde hace 4.000 millones de años) y, apenas han cambiado su estructura. Se puede decir que cada una de las eras en que se divide la historia de los seres vivos en la tierra ha sido la era de las bacterias, y la nuestra no es una excepción. Eso da muestras del éxito que como seres vivos han tenido a lo largo de la evolución.

Su éxito  biológico se debe a muchos factores entre los que destacaría la tremenda complejidad y adaptabilidad de sus metabolismos, su facilidad y rapidez reproductiva con numerosísima descendencia, su “altruismo” individual -por el no dudan en sacrificarse en beneficio de la comunidad- , sus formas de intercambio de información genética y, derivada de todas ellas, su extraordinaria capacidad y rapidez  de adaptación biológica. Son capaces de vivir en todos los ambientes imaginables y de resistir condiciones extremas.

Las bacterias, de cara a nosotros, tienen mala prensa ya que sólo nos fijamos en aquellas que nos hacen daño: las que  nos provocan enfermedades. Éstas son minoría y casi todo el resto no producen sino beneficios tanto a nosotros como a otros seres vivos y al medio ambiente. Podemos afirmar que la vida no sería posible sin su existencia.

A las bacterias que nos producen enfermedades , desde el primer cuarto del siglo anterior, las hemos mantenido a raya a base de antibióticos (sustancias químicas mortales para ellas y también para otras células, incluídas las nuestras). Cada vez con diferentes clases o sucesivas generaciones de esos antibióticos, ya que la capacidad de adaptación bacteriana las iba convirtiendo en resistentes a ellos. Había que inventar y descubrir nuevas sustancias antibióticas hasta completar una lista enorme de ellas. Sólo era cuestión de tiempo que nos ganaran la carrera,  independientemente del adelanto que nosotros hemos producido con el mal uso de los mismos, y ese tiempo parece ser que ya ha llegado. Sus metabolismos se han adaptado y han encontrado vías de escapar a su acción. Están apareciendo cepas de esas bacterias canallas resistentes a la acción de los antibióticos, ni siquiera a los de última generación.

Este es un grave problema médico actual que ha sido alertado por diferentes organismos nacionales de salud,  ya que, si no lo atajamos, podamos volver a la era en la que no eran posibles ni las operaciones médicas más simples, por no hablar de trasplantes, quimioterapia o cuidados intensivos. Posiblemente será un problema médico permanente ya que “más sabe el diablo (o sea la bacteria) por viejo, que por diablo” y, aunque la ciencia descubra una nueva estrategía para acabar con ellas, más tarde o temprano, darán con la fórmula para esquivarla.

Pienso que una de las estrategias más eficiente y duradera en un futuro próximo será aquella que desarrolle un protocolo que pueda individualizarse en cada individuo en función del estudio previo del tipo concreto de infección bacteriana que le afecta. Tendrá que ser un protocolo rápido, eficiente e individualizado  probablemente basado en algún método para destruir el genoma bacteriano sin el cual la bacteria carece del principio generador de su biología imposibilitando cualesquiera de sus acciones vitales; o sea, atajando el problema en su raíz.

Por poner un ejemplo: Un individuo ha sido infectado por un tipo de bacteria “A” super-resistentes. Se analiza el genoma de la bacteria y se secuencia. En el laboratorio se “fabrican” virus bacteriófagos específicos para ellas y no virulentos frente a nuestras propias células y tampoco  frente a las bacterias beneficiosas que se encuentran en nuestro organismo. A estos virus se les dota de un sistema genético CRISPR-Cas 9 con secuencias espaciadoras CRISPR coincidentes con secuencias específicas  del genoma bacteriano descubiertas en nuestro análisis anterior. Se introducen los virus en el enfermo y ellos darán cuenta de las bacterias “A” porque son su objetivo específico y con el sistema introducido cortan y  destruyen su genoma.

Imagen de J.L. Sánchez Guillén - presentación "M1 Microbiología"

Imagen de J.L. Sánchez Guillén – presentación “M1 Microbiología”

También podemos hacer que las propias bacterias se autodestruyan incorporando, en bacterias de la propia cepa canalla, un plásmido al que hemos introducido el sistema CRISPR-Cas 9, con los espaciadores específicos del genoma patógeno. El plásmido se autorreplica en las bacterias y por conjugación bacteriana se lo pasan unas a otras donde actúa rompiendo –por acción del sistema CRIPR incorporado- el genoma de cada bacteria.

Así de sencillo y, al mismo tiempo, así de complicado.

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20
enero

Productos médicos fabricados por OMGs

Proteínas obtenidas a partir de organismos transgénicos utilizados en Medicina

(Datos obtenidos en http://www.chilebio.cl/)

PRODUCTO SISTEMA DE PRODUCCIÓN ENFERMEDAD
1.-FACTORES DE COAGULACIÓN
Factor VIII Células de mamífero Hemofilia A
Factor IX Células de mamífero Hemofilia B
Factor VIIa Células de mamífero Ciertas formas de hemofilia
 2.-ANTICOAGULANTES
Activador del plasminógeno tisular Células de mamífero Infarto de miocardio
Activador del plasminógeno tisular Bacterias Infarto de miocardio
Hirudina Levaduras Trombocitopenia y prevención de trombosis
 3.-HORMONAS
Insulina Bacterias / Levaduras Diabetes mellitus
Hormona de crecimiento Bacterias Deficiencia de la hormona en niños, acromegalia, síndrome de Turner
Folículo-estimulante Células de mamífero Infertilidad, anovulación y superovulación
Paratiróidea Bacterias Osteoporosis
Gonadotrofina coriónica Células de mamífero Reproducción asistida
Tirotrofina Células de mamífero Detección /tratamiento de cáncer de tiroides
Luteinizante Células de mamífero Ciertas formas de infertilidad
Calcitonina Bacterias Enfermedad de Paget
Glucagon Levaduras Hipoglucemia
  4.-FACTORES HEMATOPOYÉTICOS
Eritropoyetina (EPO) Células de mamífero Anemia
Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) Bacterias Netropenia, transplante autólogo de médula
 5.- INTERFERÓN E INTERLEUQUINAS
Interferón alfa (IFN alfa) Bacterias Hepatitis B y C, distintos tipos de cáncer
Interferón beta (IFN beta) Células de mamífero Esclerosis múltiple
Interferón gamma (IFN gamma 1b) Bacterias Enfermedad granulomatosa crónica
Interleuquina 2 (IL-2) Bacterias Cáncer de riñón
6.-VACUNAS
Anti-hepatitis B Levaduras Inmunización contra la hepatitis B
Anti-hepatitis A Levaduras Inmunización contra la hepatitis A
Anti-enfermedad de Lyme Bacterias Inmunización contra la enfermedad de Lyme
 7.-ANTICUERPOS MONOCLONALES RECOMBINANTES
Anti-IgE (recombinante) Células de mamífero Asma
Anti-TNF (recombinante) Células de mamífero Arthritis reumatoidea
Anti-IL2 Células de mamífero Prevención rechazo agudo transplante de riñón
 8.-OTROS PRODUCTOS RECOMBINANTES
Proteína morfogénica del hueso-2 Células de mamífero Fractura de tibia
Galactosidasa Células de mamífero Enfermedad de Fabry
Iaronidasa Células de mamífero Mucopolisacaridosis
Proteína C Células de mamífero Sepsis severa
Beta-glucocerebrosidasa Bacterias Enfermedad de Gaucher
DNAsa Células de mamífero

 

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19
enero

Secuencias de ADN: Palíndromos (3)

En algunas carreteras, cuando tomamos un desvío, circulamos por un pequeño tramo de carril único. También se produce en los tramos palíndromos cuando éstos contienen en el centro de su secuencia una pequeña secuencia no palindrómica. Formarían también una estructura cruciforme en cuyos extremos existiría un único carril circular para volver a tomar la continuidad del brazo de la estructura. A estas secuencias se les denomina palíndromos interrumpidos. Y pueden formar estructuras cruciformes en las que sus extremos forman anillos monocatenarios; es decir, de un solo carril.

palindromos4Los tramos palíndromo (continuos o interrumpidos) son relativamente frecuentes en la larguísima carretera del ADN.

Para determinar su frecuencia, tomemos como ejemplo un palíndromo continuo de 6 unidades. Las posibles disposiciones de los 6 automóviles en ambos carriles, vendría dada por la fórmula 46, ya que cada posición depende de la disposición de los 6 colores del modelo de coche en un solo carril ( a la otra no le queda más remedio que cumplir con la regla de la complementariedad y no influye como variable).

Primera posición: 4 colores posibles (4); 2ª posición. 4 colores posibles(4) independientemente del color de la 1ª posición, por tanto 4x 4 = 42 posibilidades en las 2 primeras posiciones, y así sucesivamente hasta la 6ª posición. Por tanto 46 disposiciones diferentes en un tramo de 6 automóviles seguidos. De todas ellas, habrá algunas disposiciones que formarán una secuencia palíndroma. Veamos cuántas.

Fijémonos que en una secuencia palíndromo de 6 unidades queda determinada por la disposición de los 3 primeros colores –justo hasta la mitad del palíndromo-, ya que para constituirse como secuencia palíndromo, a los 3 siguientes colores sólo les cabe una única disposición respecto a los 3 primeros. Este 2º tramo del palíndromo sólo puede tener una sola disposición de su orden de colores que dependerá de las 43 disposiciones de los 3 primeros. Por tanto habrá 43 x 1 = 43 secuencias palíndromas entre todas las posibles (46).

La probabilidad de que cualquier tramo o secuencia del ADN de 6 escogido al azar sea un palíndromo es de 43/46= 1/43 = 1/64; es decir una de cada 64 secuencias. Y como en el ADN existen multitud de tramos –tomados de 6 en 6- a lo largo de su recorrido, muy probablemente aparecerá 1 palíndomo, por termino medio cada vez que exploremos hasta 64 secuencias de 6 unidades. El ADN estará lleno de secuencias palíndromo de 6 unidades.

Conforme aumenta el número de unidades del tramo palíndromo, su frecuencia disminuye considerablemente. Con 8 sería 1/44= 1/256; para 10 sería 1/45 =1/1024,…. Para un palíndromo de 20 unidades 1/410 = 1/1048576 ; y así sucesivamente. Aún así el ADN es lo suficientemente largo para que, por simple azar –que es como realizado la base del cálculo- existan muchas secuencias de este tipo, incluso de bastantes unidades. Lógicamente las más cortas serán mucho más abundantes que las de mayor número de unidades.

Así podemos entender cómo las desviaciones, más o menos largas, su disposición y las distancias entre unas desviaciones y otras pueden servir de mapa de referencia para realizar una  localización rápida y precisa de los genes en esa larga carretera que constituye el genoma.

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18
enero

Secuencias de ADN: Palíndromos (2)

En el post anterior no hemos indicado que los automóviles que conforman esa enorme caravana (nucleótidos) sólo son de 4 clases. Mejor dicho, del mismo modelo y de 4 colores diferentes, que llamamos técnicamente A,T, G y C y que, como todo automóvil, tienen una parte delantera y otra trasera.

A la parte delantera se le denomina extremo 5´ del automóvil-nucleótido y a la parte trasera se le denomina extremo 3´.

Veamos su disposición en la caravana y en ambos carriles. El primero de los coches que se haya situado en un carril de la carretera no tendrá ningún otro automóvil delante, su parte delantera (5´) está libre. Los demás del mismo carril tendrán un coche por delante y otro por detrás: sus dos extremos están conectados, y así, hasta el último de ese carril cuya parte trasera (3´) marcará su final. Podemos decir que ése es carril de ida de Madrid a Coruña, por ejemplo: el primer coche en llegar marca el término del viaje (5´: Coruña) y el último marca el inicio (3´: Madrid).  En el otro carril sucede lo contrario: el primero de la larga fila llegó en primer lugar a Madrid (5´) y el último se encuentra en Coruña (3´). Es el carril de ida de Coruña a Madrid. Al revés que el anterior. Los carriles de la carretera, lo mismo que la disposición de nucleótidos en el ADN, es Antiparalela, porque los coches (nucleótidos) van en direcciones contrarias, cada uno en su carril.

Esto tiene su importancia en el ADN, entre otras cosas y sobre todo, porque la maquinaria celular coloca los nucleótidos marcha adelante y , salvo casos anecdóticos, no sabe hacerlo de otro modo. Se puede decir que los nucleótidos –a diferencia de los automóviles- carecen de marcha atrás. Este “inconveniente” produce que se “compliquen” procesos del ADN tales como su replicación y transcripción; aunque, por otra parte, favorecen que en el mismo tramo puedan existir 2 secuencias diferentes: 2 mensajes distintos en el mismo trayecto. Doble información en un solo espacio.

Tampoco hemos indicado que, además, los 4 coches o nucleótidos “exigen” un único modo de colocarse en ambas cadenas. Aunque el orden de los colores de automóviles que se encuentran situados en un carril cualquiera pueda ser el que “aleatoriamente” queramos; tal   secuencia determina inequívocamente el orden de automóviles de la otra; y lo mismo al revés.

La regla que determina dicha disposición es: si en un carril se encuentra un coche modelo A (azul, por ejemplo), en el otro, y a su misma altura, tiene que estar situado un coche T (rojo, por ejemplo) y lo mismo sucede con G ( verde, por ejemplo) y C (naranja, por ejemplo). Nunca deben enfrentarse de ninguna otra forma, porque no es posible químicamente. No es posible A con G ó con C; ni T con G ó con C, ni G con A ó con T; ni C con A ó con T. Siempre naranja con verde y azul con rojo. Esto se simplifica diciendo que tiene disposición complementaria. Dos carriles en la misma carretera de coches en caravana: con carriles complementarios y antiparalelos.

Así podemos entender que en un tramo determinado normalmente no coincida la disposición de la secuencia de los colores de los automóviles –si los contemplamos en el orden parte delantera(5´)-trasera(3´)- en ese mismo tramo. Lo que nos hace perentorio, como ya hemos indicado, otra de las propiedades o características del ADN: en un mismo tramo hay 2 secuencias o mensajes diferentes. (Véase por ejemplo en el tramo intermedio de la figura adjunta)

Sin embargo es posible y real el hecho de que ambas secuencias coincidan en un tramo (En la figura adjunta los 2 tramos acotados). Son las secuencias palíndomo que, como dijimos en el post anterior, son secuencias que producen desviaciones más o menos largas –en función del tramo palindrómico- que hace que estas secuencias sirvan de “mapa” de esa larga carretera en la que situar –de forma precisa y rápida- aquellos tramos en la que maquinaria celular quiera “fijarse” y actuar sobre ella.

palindromos3Por poner un ejemplo: la secuencia 5´… G A T A T C  …3´ en una de los carriles coincide con la misma secuencia dentro del mismo tramo en el otro carril, también de 5´a 3´. Sus coches pueden perfectamente provocar un desvío de la dirección principal de la carretera para hacerlo sin contradecir las características (antiparalelismo y complementariedad) de los 2 carriles del ADN, y así, formar un doble desvío igual en ambos carriles de la carretera principal, que en el ADN se denomina estructura cruciforme.

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17
enero

Secuencias del ADN: Palíndromos (1)

Imagínese usted una carretera con carril de ida y de vuelta. Imagínesela absolutamente llena de coches en caravana, tanto en un carril como en el otro, de modo que ninguno de ellos puede avanzar.

Imaginen ahora que el trayecto ocupado por esa inmensa caravana es la distancia de Coruña a  Cádiz (1.200 Km. aproximadamente). Si cada automóvil ocupa una longitud de carretera de 5 metros, el número de coches en cada dirección sería: 1.200.000m/5m = 240.000 coches. Se necesitarían 480.000 automóviles para cubrir ambos carriles.

Supongan ahora que vd. se encuentra situado en helicóptero sobre un tramo concreto de esa carretera y le piden que “identifique” de qué tramo se trata. Muy probablemente diría que imposible; o todo lo más, buscaría referencias o bien de los automóviles, de la propia carretera, sus posibles cruces, de la posición solar, de los posibles accidentes topográficos, de los núcleos de población que la rodean, etc., para ver si todo lo observado pudiera encajar con una posible respuesta. Imaginen ahora la misma situación anterior pero observando únicamente la carretera, con sus coches y nada más. Ahora se rendiría absolutamente, salvo que coches, señales y paneles de la propia carretera pudiera insinuarle pistas para poder hacerlo.

El ADN humano –y de cualquier ser vivo- es como esa carretera, cuyos nucleótidos se asemejan a los coches situados en ambas direcciones, pero muchísimo más larga aún; nada menos que 3.200.000.000 coches en cada dirección. Nada más y nada menos que 16 millones de Km de caravana. Suficiente para alcanzar nuestro sol , o mejor, todas las carreteras de Europa –quizás del mundo entero- rellenas de automóviles parados en caravana. ¿Cómo identificar el tramo que estamos contemplando desde nuestro helicóptero? ¿Cómo haríamos para localizar  un tramo determinado?. Éste es un problema que la maquinaria de la célula debe resolver ya que determinados tramos –que podemos asemejarlos a los genes del ADN- tienen que actuar; cada uno en su momento y circunstancia en función del tipo de célula en el que se encuentra y también en función del ambiente celular (interno y externo). palindromo 1

 Existen muchos tramos –en función de las circunstancias celulares citadas- de esa enorme carretera a los que ya está impedido su acceso: no son identificables. Vendrían a ser , siguiendo nuestro simil, tramos de carretera que pasan por túneles, zonas boscosas, etc., en que no es posible su observación  desde el helicóptero. Pertenecen a la heterocromatina nuclear que está pero que no actúa. Otros se encuentran en obras, están cortados por otras circunstancias: derrumbes, inundaciones, nieve, etc. que temporal o definitivamente están inaccesibles. Son tramos marcados epigenéticamente (nucleosomas apelotonados, histonas del nucleosoma no acetiladas, metilaciones en los nucleótidos, etc.). Aunque  relativamente accesibles, tampoco son funcionales. Y nos queda el resto de los tramos que todavía son muy numerosos. Como diferenciar los tramos “concretos” para situar nuestro helicóptero en posición?

Una de las formas es hacerlo mediante el propio trazado de que la carretera que consiste en realizar “desviaciones” para “marcar” esos tramos. En determinados puntos, los carriles se desvían uno del otro hacia ambos lados igualmente y vuelven de nuevo a retornar al punto de desviación, adoptando una configuración cruciforme.

 palindromos2La magnitud de la desviación –longitud de los brazos de la estructura cruciforme- es variable: unas decenas de metros, centenares de metros o kilómetros. Existen muchísimos de estos puntos de referencia a lo largo de la carretera de forma que podemos situarnos en un tramo si tenemos en cuenta que éste se encuentra, por ejemplo, después de 2 desviaciones de  187 y 278 metros,  y de otras 2, la primera de 27 metros y la segunda de 2,45 Km. Tomando como referencia las desviaciones , sus magnitudes o incluso los tipos de automóviles que se encuentran en ellas, nos indican el tramo concreto en que queremos fijarnos. Lo mismo sucede en el ADN celular. Estos tramos que provocan desviaciones, en el ADN se denominan palíndromos, y vienen determinados por el orden en la disposición de los automóviles (nucleótidos) en la caravana. De este modo, la configuración de la propia carretera conforma señales propias para la localización de tramos concretos. Así, los genes del ADN son relativamente fáciles de localizar para que la maquinaria que los pone en funcionamiento sea rápida y eficaz. Fácil e ingenioso.

No es la única y exclusiva forma que tiene el ADN de fijar la localización de sus genes. Los tramos palindromo también son utilizados para otras funciones, siendo reconocidos por su propia configuración: tramos por donde el ADN puede “cortarse” por enzimas de restricción, tramos reguladores de la actividad génica; tramos que se transcriben a ARNm o ARNr,… En el siguiente post trataremos  de explicar con más detalle la naturaleza de las secuencias palíndromo.

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24
noviembre

El ADN es cosa de bits

Un genoma humano tiene 3.200.000.000 pares de bases. Tener en cuenta una secuencia de tal calibre, además de sólo 4 “letras” diferentes, se insinúa imposible. Aunque sólo fuese por esta circunstancia, el apoyo informático se convierte en absolutamente necesario.

La informática se convierte así en un aliado necesario de la biología principalmente a nivel molecular.

¿Cómo descubrir, en ese listado inmenso, la secuencia concreta que andamos buscando? ¿Cómo diferenciar secuencias “equivalentes” en el ADN de diferentes personas, o de diferentes organismos?

Las bases de datos de secuenciación de genes y genomas cada vez son más amplias (también para obtenerlas es necesaria la informática). Cada día aparecen noticias sobre la secuenciación del genoma de nuevos organismos. El problema de la biología actual del ADN es la enorme cantidad de datos que poseemos y su fuerte ritmo de crecimiento que debe obligar a la creación de programas informáticos eficientes y rápidos para ordenarlos, describirlos y compararlos.

Además de analizar secuencias, la informática puede servir de gran ayuda para descubrir la “calidad” de las mismas (su acción) por la interrelación funcional, que sabemos que se produce entre diferentes secuencias localizadas en diferentes parte del genoma. Me atrevo a predecir que un futuro premio Nobel será consecuencia del descubrimiento realizado por alguna herramienta informática.

La biología ya no sólo es cosa de bota y de bata: se necesitan bits

La biología ya no sólo es cosa de bota y de bata: se necesitan bits

La informática ayuda, además, en la conformación 3D. La naturaleza bioquímica de la vida y de sus disfunciones está determinada por las interacciones en 3D que se producen entre diferentes componentes bioquímicos. Sobre todo ADN y proteínas. La informática puede realizar y variar de una forma gráfica y rápida las diferentes conformaciones que pueden adoptar ciertas moléculas para comprobar las posibilidades de sus interrelaciones tridimensionales.

Todo ello requiere el desarrollo de herramientas, algoritmos y software adecuado para conseguir de forma rápida y precisa todos los resultados de las investigaciones en este campo.

La Informática así aplicada recibe el nombre de Bioinformática y constituye un poderoso instrumento imprescindible, hoy día, en la investigación biológica.

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17
noviembre

Una misma persona, dos genomas distintos

No siempre ocurre así: un genoma haploide de papá y otro genoma haploide de mamá. Uno y uno. A veces hay más de dos. Son raros los casos, pero sí.

Puede suceder que en las primeras fases del desarrollo del embrión en humanos, éste no se encontrara sólo en el aparato sexual materno, sino acompañado de un hermano con el que se me mezcló, formando una sola unidad. Las parte fusionadas se adaptaron, se sincronizaron en un desarrollo unitario y las células, tejidos y órganos o partes de ellos a los que dieron lugar se encontraran en el individuo nacido y más tarde, en el adulto. Éste nuevo embrión, que surge de la mezcla, presentaría células con un genoma, y células con el genoma de su hermano o hermana.

Los individuos que presentan tales características reciben el nombre de quimeras. Un individuo quimera tiene, por tanto 2 genomas diploides.

En el embrión quimera, hay células que tienen un genoma,  y otras otro genoma,  resultado de la mezcla de dos embriones.

En el embrión quimera hay células que tienen un genoma y otras que poseen otro genoma. Es el resultado de la mezcla de dos embriones diferentes.

¿Es posible que fusionen más de un hermano? La literatura científica dice que sí sería posible; y, en ese caso, sus células tendrían 3 genomas, es decir, habría células de 3 tipos con un genoma distinto cada una. ¿Y también 4, 5…? Hasta ahora sólo se han encontrado y descrito casos de doble genoma.

La causa del origen de los individuos quimera es todavía incierta. En el libro El embrión ficticio, de Gonzalo Herranz, explica dos clases diferentes de teorías sobre cómo se producen estos casos. Lo que sí está claro que su inicio se debe a una fecundación doble: dos óvulos distintos y dos espermatozoides distintos. La diferencia entre una clase y otra se produce por el momento de la fusión de ambos embriones.

La teoría “tradicional”, es aquella que tiene una mayor tradición histórica, y afirma que se producen dos fecundaciones en óvulos distintos individualizados. Se produce una doble ovulación materna, donde cada óvulo independiente está envuelto en su correspondiente zona pelúcida; posteriormente, en algún momento anterior a la plena implantación (desde los primeros días hasta el día 14), los embriones se fusionan en uno solo, desarrollándose luego un solo individuo con células de ambos tipos entremezcladas.  Existen muchos matices acerca de los mecanismos que permiten o impiden tal fusión y, para intentar aclarar por qué fallan o se activan algunos de esos mecanismos, algunos científicos hipotetizan que debe producirse en un margen temporal diferente al que afirman otros. No obstante, hasta la fecha, nadie ha contemplado el fenómeno de fusión de embriones incipientes, ni siquiera desde que se instauró la fecundación in vitro.

El segundo tipo de teoría, más reciente en el tiempo, no habla de fusión de embriones sino de dos óvulos diferentes envueltos en la misma zona pelúcida (se trataría en este caso de una ovulación especial).  Ambos son fecundados por su correspondiente espermatozoide, uno para cada óvulo.  Como ambos forman parte de la misma unidad, irían dividiéndose ambos tipos de células como lo harían las de un cigoto normal, como un único embrión.

Tanto en un caso como en otro los genotipos del individuo quimera serían 46,XX/46,XX; 46,XY/46,XY o 46,XX/46Y. En los dos primeros genotipos que contienen cromosomas isosexuales, todas las células del individuo serían femeninas o masculinas respectivamente. Son mujeres o varones de fenotipo normal, como uno más, hasta que se enteran de su condición por un análisis sanguíneo o un genotipado de HLA (compatibilidad). En definitiva, por un análisis genético.

Las quimeras anisosexuales acostumbran a presentar manifestaciones en mayor o menor grado de trastorno ovotesticular (tipo de hermafroditismo): órganos genitales externos ambiguos y alteraciones gonadales (1 testículo y 1 ovario; tejido ovárico y testicular reunidos en un ovotestis).

Otro fenómeno diferente, más frecuente -diría que universal-  son los individuos mosaico, en los que el genoma de todas sus células no son exactamente iguales porque sus células han sufrido mutaciones previas, debido a que la ADN polimerasa no es perfecta, y siempre hay algún error en la copia del ADN, produciendo células hijas en las que algunos nucleótidos cambian.

Cada célula de difrentes de su color. Está claro que incluso en nuestro propio cuerpo hay diversidad y covivencia

Cada célula de su color. Está claro que incluso en nuestro propio cuerpo, dentro de un sólo organismo, hay diversidad

Todos somos individuos mosaico en mayor o menor grado, o también podríamos decir que todos somos mutantes ambulantes.  ¿Qué te parece ser un  X-men?

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10
noviembre

La red de la genética

Con la cascada de noticias sobre las investigaciones científicas relativas al genoma y al epigenoma, uno se puede imaginar que el genoma de los organismos, humano incluido, funciona en la mayor parte de los casos como un sistema en forma de red, mediante el cual el momento, lugar e intensidad en ciertas expresiones génicas concretas viene condicionada por la activación/supresión de otros genes, así como de la presencia de ciertos factores, normalmente químicos, del entorno genómico.

No hace falta que exista una mutación para provocar la deficiencia en la expresión del gen o su sobreexpresión. Es posible que algo falle en la red genómica para que esa circunstancia se dé, de ahí que sea tan complicado desentrañar las causas de muchas enfermedades con causa genética, así como la existencia de las diferencias genéticas entre enfermos con el mismo tipo de dolencia.

cruce-de-vias_senalesComo una imagen –dicen- que vale más que mil palabras, puede contemplarse el funcionamiento genómico como el de una red de carreteras y caminos en que el trayecto entre lugares se conecta por la expresión de determinados genes; bien porque éstos sólo son transcritos, que se corresponderían con  caminos de una sola vía (de un solo sentido) con otros –quizás más importantes- con genes que se expresan en proteínas que se corresponderían con aquellas carreteras de doble vía. La interrupción de un camino o de una de las vías por obras, accidentes, inundaciones, u otro tipo de cortes en alguna de ellas impediría que la red no funcionara, lo hiciera deficientemente o nos llevara a otro lugar distinto del que debiera.

En la mayoría de enfermedades, en las denominadas multifactoriales, es muy posible que suceda algo análogo a lo expresado anteriormente y que no podamos hablar de enfermedad desde un punto de vista común sino de enfermedades particulares. Dando entrada así a la denominada medicina personalizada.

Si bien existen algunos factores comunes, estadísticamente hablando, entre quienes padecen una determinada deficiencia por causas genéticas, está también establecido que un porcentaje no desdeñable de dichos enfermos carecen de los factores presumiblemente responsables que los otros tienen en común, existiendo además una gran variabilidad de las posibles causas genéticas entre ellos.

Está claro que el funcionamiento del genoma es tremendamente complejo y que son necesarios muchísimos más estudios para desentrañar poco a poco lo que no hace tiempo considerábamos -una vez completado el proyecto sobre el genoma humano- como la solución definitiva:  la piedra filosofal de la medicina.

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4
noviembre

La ciencia de lo (e)nano

La nanotecnología es uno de los campos punteros de la ciencia en la actualidad. Dicen que va a producir una revolución con las supuestas casi infinitas aplicaciones que le atribuyen.

La nanotecnología podemos definirla como la tecnología de lo “nano”. Nano se refiere al nanómetro (10-9 m), a la mil millonésima parte del metro o a la millonésima parte del milímetro. Por otro lado, tecnología sabemos todos lo que es. Entonces nanotecnología es la capacidad para observar, producir, construir y manipular objetos pequeñísimos. Hablaríamos entonces, por poner un ejemplo, de nanochips de memoria capaces de contener la información de los volúmenes  la biblioteca nacional en un punto imperceptible.

Cartel de la elícula Viaje Alucinante y escena de Los Simpons parodiando la película (hasta en esa serie se ha tratado el tema de Nanotecnología... su importancia debe tener)

Cartel de la película Viaje alucinante y escena de Los Simpons parodiando la película. La nanotecnología en ambos casos fue usada para solucinar un problema médico introduciendo una nave nano (y tripulación) en el cuerpo del paciente

El ADN también es un objeto natural nano, su grosor es de 2 nanómetros. Una secuencia de 10 pares de bases tiene una longitud de 3,4 nanómetros.

Hasta el momento, manipulamos el ADN de forma físico-bioquímica y normalmente utilizamos ADN en grandes cantidades, aunque sean picomoles. El acceso a una sola molécula de ADN de forma directa nos está hoy técnicamente vedado si no hacemos millones de réplicas de la misma a través de la técnica de la PCR. No tenemos acceso al ADN de una o varias células entremetidas en la inmensidad de células que forman los tejidos u órganos corporales in vivo. En la actualidad tenemos que manipular el ADN de células especializadas o bien embrionarias o madre adulta siempre fuera del contexto natural (in vitro).

Con la nanotecnología se acabarían estos problemas y, en teoría, podríamos modificar el ADN celular allí donde fuese necesario (in situ e in vivo) introducir una reparación a través de algún artilugio nano.

Es algo parecido a lo que sucedía en la película de ciencia ficción Viaje alucinante (basada en la novela del mismo título de Isaac Asimov). En ella, un submarino es reducido de tamaño con un rayo reductor, con tripulantes incluidos, e introducido a través de una jeringuilla en el torrente circulatorio de un paciente para que, a través de él, acceder y reparar una lesión cerebral del mismo; un submarino nanotecnológico.

Hoy día no necesitamos un rayo reductor. Los avances nanotecnológicos nos permitirán construir el nano-submarino con piezas nano porque ya hemos empezado a manejar y manipular  átomos sueltos.  Sino, vean quién ha ganado el premio Nobel de Química del 2016, tres científicos que se ha sumergido en el mundo de lo nano y ya han hecho sus pinitos creando máquinas moleculares.

nobel_price_2016Si echamos la imaginación a volar y tiramos también de lógica, una nanomáquina (en nuestro caso, un hipotético nanosubmarino reparador de mutaciones de ADN) debe tener tres características indispensables para que sea factible:

  • Una “coraza” para que a su paso por los diferentes “tubos” por los que sería introducido en el cuerpo, no fuese dañado y hundido antes de llegar a su objetivo.
  • Un “localizador del objetivo”, es decir, una señal para reconocerlo y poder excluir lo que no es el objetivo.
  • Un “torpedo” lo suficientemente potente para introducirlo en el objetivo (el núcleo de unas células específicas de un órgano, por ejemplo).

En los enlaces indicados a continuación podemos apreciar diferentes aplicaciones de la utilización de nanopartículas en biomedicina, pero con imaginación ya veis que se puede recrear la inmensa cantidad de aplicaciones que la nanotecnología puede proporcionarnos.

http://www.agenciasinc.es/Noticias/Nanoparticulas-para-combatir-enfermedades-infecciosas

http://www.elmundo.es/ciencia/2013/11/29/52989d2961fd3d67558b4579.html

http://www.elmundo.es/salud/2013/12/11/52a8c02461fd3d7f2a8b4578.html?a=e1017c79219ff622f70c967f089b38f1&t=1386841940

http://www.solociencia.com/2014/02/03/obtienen-nanocapsulas-con-actividad-antitumoral-en-lineas-celulares-de-cancer-de-mama/

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